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盡管COVID-19的持續影響，FDA的藥品評價(jià)和研究中心（CDER）機構2020年的批準藥物數量并沒(méi)有下滑。CDER于2021年批準了50種新型治療藥物，在近5年平均每年批準51種藥物，而在十年前僅為24種。
圖1.自1993年以來(lái)獲批的FDA藥物
表1. 2021年CDER獲批藥物匯總
FDA生物制品評價(jià)和研究中心（CBER）進(jìn)一步批準的新增內容包括具有里程碑意義的mRNA疫苗和CAR-T細胞產(chǎn)品（表2）。緊急使用授權（EUA）也為COVID-19單抗以及口服抗病毒藥物開(kāi)了綠燈。
表2.CBER獲批藥物
表3.EUAS獲批藥物
腫瘤獲批藥物仍然處于主導地位，占新獲批藥物的30%（圖2），排名第二的是神經(jīng)學(xué)藥物，第三是感染性疾病和心血管疾病。
圖2.CDER獲批的藥物領(lǐng)域排名
CDER批準的藥物包括第100種抗體、2種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC)、1種雙特異性抗體、1種限制性肽和2種寡核苷酸藥物（圖3）。
圖3.CDER批準的不同藥物形式
然而，這些獲批藥物的前景尚不明朗，分析學(xué)家預測只有8款藥物可以達到重磅地位。其中，Biogen公司的aducanumab是其中唯一一個(gè)被預測突破20億美元大關(guān)的藥物。
表4.2021重磅藥物
01
疫苗的勝利
疫苗在2021年獲得了巨大的成功，尤其是輝瑞和BioNTech的mRNA疫苗tozinameran（Comirnaty）開(kāi)創(chuàng )了新的先例。
BioNTech于2020年1月開(kāi)始研發(fā)COVID-19的這種mRNA疫苗，并于3月與輝瑞合作。II/III期試驗于7月開(kāi)始，提供了良好的安全性和療效數據。2021年8月完全批準，即該方案開(kāi)始后1.5年。而事實(shí)上，疫苗發(fā)現和開(kāi)發(fā)時(shí)間為10.7年。Tozinameran也在打破商業(yè)記錄，分析師預測，2021年的銷(xiāo)售額將超過(guò)350億美元。這些成功推動(dòng)了mRNA技術(shù)——用于流感、其他傳染病和癌癥的投資激增。
02
腫瘤界的重大時(shí)刻
安進(jìn)公司的KRAS-G12C抑制劑sotorasib的獲批是癌癥界的一大時(shí)刻。研究人員在40多年前確定了KRAS是一種原癌基因，并發(fā)現它是癌癥中最常突變的基因之一。但由于缺乏結合口袋，藥物的研發(fā)處于長(cháng)期失敗階段。2013年，加州大學(xué)舊金山分校的化學(xué)生物學(xué)家Kevan Shokat發(fā)現了該酶G12C變異體上的一個(gè)變構口袋，為該靶點(diǎn)成藥提供重要條件。
FDA批準了首個(gè)缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）抑制劑用于治療與von Hippel-Lindau（VHL）疾病相關(guān)的腫瘤。VHL是一種與血管化腫瘤良好相關(guān)的遺傳性疾病，幾十年來(lái)對VHL疾病生物學(xué)的研究表明，HIF-2α是氧傳感的關(guān)鍵驅動(dòng)因子——為新型抗血管生成藥物鋪平道路。
BMS的idecabtagene vicleucel獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤后，腫瘤醫生也有了靶向BCMA的CAR-T細胞療法。FDA于2020年批準了首個(gè)靶向BCMA的生物制劑——葛蘭素史克的ADC belantamab mafodotin。Idecabtagene vicleucel提供了一種細胞治療選擇：從患者體內收獲T細胞，經(jīng)修飾后離體靶向BCMA，然后重新輸注至患者體內。
隨著(zhù)FDA為葛蘭素史克的PD1靶向單克隆抗體（mAb）dostarlimab亮起綠燈，這已經(jīng)是FDA批準的第100款單克隆抗體。FDA于1986年批準了第一個(gè)抗體，目前每年批準約10種抗體產(chǎn)品。
FDA于2021年批準了兩個(gè)ADC。ADC Therapeutics的loncastuximab tesirine是一種靶向CD19的ADC，用于B細胞淋巴瘤。
J&J的amivantamab也于2021年獲得批準，amivantamab是一種靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，用于治療EGFR外顯子20突變的NSCLC，這些癌癥對小分子EGFR抑制劑耐藥。當amivantamab與任一受體的胞外域結合時(shí)，阻斷配體結合，促進(jìn)受體-抗體復合物內吞和降解，并觸發(fā)trogocytosis和抗體依賴(lài)性細胞毒性。
FDA還批準了武田的mobocertinib，這是一種小分子激酶抑制劑，旨在選擇性靶向20號外顯子突變的EGFR，用于相同的適應癥。
03
最具爭議的阿爾茨海默病
FDA批準Biogen和衛材的降淀粉樣蛋白β抗體aducanumab是2021年最有爭議的決定。
阿斯利康的anifrolumab是十年來(lái)首個(gè)獲批用于系統性紅斑狼瘡（SLE）的新藥。許多SLE患者的I型干擾素水平升高，干擾素信號轉導突變與疾病易感性相關(guān)。Anifrolumab通過(guò)與I型干擾素受體結合阻斷這些細胞因子的活性。
ChemoCentryx公司的avacopan于2021年獲得FDA批準用于A(yíng)NCA相關(guān)血管炎，是首個(gè)獲得批準的補體結合5a受體拮抗劑。
05
FDA對這些藥物說(shuō)“不”
FDA去年也拒絕了幾項藥物申請，例如CD3靶向mAb teplizumab，用于延緩高危個(gè)體的1型糖尿病。輝瑞和禮來(lái)今年停止了其N(xiāo)GF靶向mAb tanezumab的開(kāi)發(fā)。
表5.FDA2021拒絕獲批的藥物
https://www.nature.com/articles/d41573-022-00001-9