茼蒿立大功！醫生調查發(fā)現：茼蒿對這5種疾病有好處，可以常吃
關(guān)鍵詞：茼蒿
六年前，「722慘案」發(fā)生時(shí)，很少人明確知道醫藥行業(yè)走向柳暗花明的「又一村」具體在哪兒。
躺平在過(guò)去的老醫藥人，哀嚎遍野，最終不得不接受政策的宣判。經(jīng)過(guò)44號文的奠基，絕望的新醫藥人也逐漸看到了曙光。
創(chuàng )新藥審批環(huán)境的改善，疊加資本市場(chǎng)給生物醫藥「量身定制」的開(kāi)放環(huán)境，生物醫藥行業(yè)迅速成為動(dòng)蕩大環(huán)境下的「寵兒」。素來(lái)敏銳的資金驟然涌入，希望一展宏圖，然而對于存在高技術(shù)壁壘又封閉的生物醫藥行業(yè)，他們顯得有點(diǎn)無(wú)計可施，原本的「聰明資金」變得不太聰明。
起初多數機構并沒(méi)有挑選潛力項目的能力，又想瓜分創(chuàng )新藥發(fā)展的紅利，于是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經(jīng)理人坦承機構間的綁定關(guān)系，并表達了LP(有限合伙人，給機構出錢(qián)的人)對熱門(mén)靶點(diǎn)的強訴求。
多重因素之下，狂歡下的中國創(chuàng )新藥創(chuàng )制走向了畸形發(fā)展，也被大家定義為「內卷」。所謂的「內卷」主要表現在熱門(mén)靶點(diǎn)扎堆、大量me-too藥重復申報、投資泡沫巨大。
最令人唏噓的是PD-1，作為中國醫藥創(chuàng )新的里程碑藥物，乃至全球都是一個(gè)分界線(xiàn)的藥物，中國的Biotech(百濟、信達、君實(shí))借其走向舞臺中央，本土的Big pharma(恒瑞)借其加速創(chuàng )新轉型。但如今PD-1卻成為同質(zhì)化的代名詞。
現在抨擊同質(zhì)化已然成為一種「潮流」，幾乎所有人都在呼吁First-in-class(FIC)，但似乎又看不到行動(dòng)，產(chǎn)業(yè)陷入相互譴責的「死循環(huán)」。百濟神州總裁吳曉濱曾對E藥經(jīng)理人表示，現在沒(méi)有First-in-class藥物都不敢跟同行交流?？墒?，捫心自問(wèn)那些口口聲聲喊著(zhù)的不做Me-too藥，只做「FIC」和「BIC」(Best-in-class)，有幾個(gè)是真正的FIC藥，有幾個(gè)是真正的BIC藥。
中國創(chuàng )新藥創(chuàng )制的困境只是因為造不出First-in-class嗎?真正的困境究竟是什么?政府、企業(yè)、資本究竟如何看待這種「內卷」?到底要不要做FIC?現階段Me-too藥不能做了嗎?怎么做源頭創(chuàng )新?
01 產(chǎn)業(yè)面面觀(guān)
中國創(chuàng )新藥的真正發(fā)展才三四年，放在行業(yè)生命周期論上來(lái)說(shuō)，正處于朝氣蓬勃的成長(cháng)期，卻被認為陷入了嚴重的內卷，沒(méi)有源創(chuàng )創(chuàng )新。
高?！覆蛔孕拧?，科學(xué)家「妥協(xié)」，企業(yè)家「自我欺騙」，投資人「自我麻木」，監管「猶豫」，CXO「漠然」……產(chǎn)業(yè)鏈條每個(gè)環(huán)節都有自己的考慮，這些考慮導致鏈條無(wú)法打通，創(chuàng )新成果轉化難以落地，同質(zhì)化顯而易見(jiàn)，源頭創(chuàng )新“雪里埋”。
高校和科研機構處于創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)鏈的最頂端，在國外，經(jīng)常成為源頭創(chuàng )新的供給站。而在國內，高校的創(chuàng )新轉化落地不暢已經(jīng)是老生常談的問(wèn)題。眾所周知，中國的源頭創(chuàng )新本就與西方國家存在差距，然而僅存少數的源頭創(chuàng )新項目，還要面臨落地阻礙，簡(jiǎn)直“雪上加霜”。
“我們發(fā)現了第三代小核酸體內的吸收機制，使得小核酸藥有可能成為和小分子藥、抗體藥三足鼎立的第三大類(lèi)藥。十多年來(lái)，我們一直像瘋了似的向大家推銷(xiāo)，但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出來(lái)后，驟然間，無(wú)論是投資界還是工業(yè)界都對我們感興趣了?！蹦暇┐髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(cháng)張辰宇描述著(zhù)自己的親身經(jīng)歷。
困境之下，高校轉化走向了折中的方式。據浙江大學(xué)藥學(xué)院院長(cháng)顧臻介紹，撇開(kāi)與西方國家的差距，高校里還存在「創(chuàng )新跟轉化兩張皮」的現象，簡(jiǎn)單說(shuō)就是一些教授書(shū)架上發(fā)表的文章跟貨架上最后賣(mài)的東西有時(shí)候并不一致，或者說(shuō)貨架上賣(mài)的東西相對比較容易。機構不投，企業(yè)也很少跟高校合作，這是常態(tài)。
其二，行業(yè)的開(kāi)拓者也越來(lái)越少，科學(xué)家到創(chuàng )業(yè)后期不是妥協(xié)就是被邊緣化，無(wú)法決定研發(fā)管線(xiàn)的走向。業(yè)內一位專(zhuān)注源頭創(chuàng )新的科學(xué)家在接受E藥經(jīng)理人專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)曾表示：同質(zhì)化的根源很大原因在于國內僅有1%的投資機構真正有能力并愿意去投真正的源頭創(chuàng )新，因此初創(chuàng )企業(yè)為獲得融資妥協(xié)去兼做Me-too藥幾乎是必選之路。
一位MNC中國研究院院長(cháng)認為，還有一個(gè)重要內因是科學(xué)家身份的轉變?！艾F在的科學(xué)家大部分都是像我這樣的“民工”，為了活下去，所以整天想著(zhù)怎么發(fā)文章，怎么申請基金，怎么當院士?！辈还苁侵袊?、美國，還是歐洲，都應該投入更多的資金到基礎研究上去，鼓勵大家做開(kāi)創(chuàng )性研究，然后才能找到新的靶點(diǎn)。
不過(guò)，真正的科學(xué)永不止步，越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始參與到基礎研究轉化的過(guò)程中。近日，王曉東院士創(chuàng )立的維泰瑞隆首個(gè)產(chǎn)品——RIP1抑制劑，臨床實(shí)驗申請獲得NMPA受理。維泰瑞隆于2018年成立，聚焦于神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病，主要基于王曉東實(shí)驗室在細胞凋亡機制方面的基礎研究，以及王曉東和張志遠實(shí)驗室在研發(fā)針對細胞凋亡機制的小分子藥物的能力。
其三，企業(yè)家們的“自我欺騙”想象彌漫了整個(gè)行業(yè)?！罢麄€(gè)中國生物醫藥的發(fā)展中，每個(gè)人都認為自己是Me-better，而不是Me-too?！敝袊こ淘涸菏刻镏緞傊毖?。
眾所周知，衡量是否為Me-better的金標準是頭對頭試驗。每一個(gè)Me-too藥出來(lái)時(shí)，新藥創(chuàng )制人會(huì )為每一個(gè)“新藥”貼上屬于他們的獨特標簽，以區別于已上市新藥，而不會(huì )選擇做頭對頭。所以，在中國Me-better是“說(shuō)”出來(lái)的，很難走出國門(mén)。
有時(shí)E藥經(jīng)理人向那些同質(zhì)化藥物的受訪(fǎng)者，是否準備做頭對頭時(shí)?得到的幾乎都是否定答案，原因大多出于對成本的考量。對于同質(zhì)化嚴重的產(chǎn)品，譬如PD-1，E藥經(jīng)理人曾問(wèn)一家新銳藥企是否準備停下來(lái)時(shí)，對方的回答是“已經(jīng)停不下來(lái)了!”這個(gè)潛臺詞意味著(zhù)雖然之后會(huì )面臨激烈的競爭，但上市之后的獲益折現仍大于暫停研發(fā)的投入成本。
其四，資本被認為是同質(zhì)化最主要的幕后推手，向來(lái)敏銳的投資人，不管基于客觀(guān)原因還是主觀(guān)原因，都顯得有點(diǎn)在“自我麻木”。對于火爆的靶點(diǎn)，投資機構間搶項目是必然的?！坝行C構為了搶項目盡調都沒(méi)有做充分就匆忙加入，這是之前都沒(méi)有過(guò)的，”有投資者直言。而且這一次，不管是否真正是為了滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的臨床需求，反正只要披著(zhù)“創(chuàng )新”的外衣，就能吸引注意。
同時(shí)，資本雄厚、周期較長(cháng)的基金對創(chuàng )新藥企，尤其是位于頭部創(chuàng )新公司的估值方式在悄然發(fā)生轉變。這種轉變的基礎是，投資人堅信10年后醫藥行業(yè)排名前20的公司，必須有現在創(chuàng )新藥企的一席乃至多席。所以，哪怕用二級市場(chǎng)的估值方式，去完成一級市場(chǎng)的投資，投資人也會(huì )選擇“下重注”。
其五，對于泛濫的同質(zhì)化，監管層的態(tài)度是很為難的。曾有一位藥品審評審批人士向E藥經(jīng)理人表示，企業(yè)扎堆同一靶點(diǎn)的藥，國家是樂(lè )見(jiàn)其成的，因為做的越多越能提早將那一類(lèi)藥品推到類(lèi)似仿制藥階段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者對藥品的可及性。尤其在有限的醫保條件下，越來(lái)越多的新藥獲批，醫保談判時(shí)可議價(jià)的空間就越大。
其六，作為創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)鏈“賣(mài)水人”的CXO并不會(huì )具備阻止同質(zhì)化的作用，甚至是一個(gè)分子改來(lái)改去賣(mài)給不同公司，只要有公司提出需求。
02 如何看待“內卷”
幾乎所有站在細分領(lǐng)域的頭部公司都對內卷表示了開(kāi)放的態(tài)度。
百濟神州總裁吳曉濱認為，中國正處于創(chuàng )新藥的開(kāi)端，是必須經(jīng)歷的過(guò)程，不管是Me-too還是Fast-follow，都大幅度解決了患者用藥的問(wèn)題。第二，競爭是好事情。80年代初，中國家電行業(yè)重復建設、內卷比現在嚴重得多，但在競爭過(guò)程中鍛煉出了一批非常優(yōu)秀的企業(yè)，現在全球的家電冰箱、電視機、洗衣機市場(chǎng)份額超過(guò)50%的都是中國企業(yè)。
“對于頭部企業(yè)來(lái)說(shuō)，正是因為有競爭，不管是良性競爭還是惡性競爭，我們每天都如芒在背、坐立不安，想著(zhù)以更快的速度、更高質(zhì)量的產(chǎn)品推廣到臨床，到上市?！卑┥飫?chuàng )始人英博說(shuō)道。
英博還表示，mRNA或者說(shuō)核酸藥跟其他領(lǐng)域稍有不同，平臺打扎實(shí)，產(chǎn)品是隨之而來(lái)的，最后可能形成“winner take all”(贏(yíng)家通吃)的局面。不過(guò)，在英博看來(lái)，自己所在的mRNA領(lǐng)域還遠遠沒(méi)有形成內卷的地步，即便形成內卷，內卷之后的重組和整合，會(huì )讓頭部企業(yè)有更多機會(huì )去整合市場(chǎng)上剩余的資源。
對于投資人來(lái)說(shuō)，內卷則意味著(zhù)更高的風(fēng)險。
“泡沫也好，內卷也罷，這是事物發(fā)展的必要階段。無(wú)論再怎么提醒，有些錢(qián)還是會(huì )砸下去，有些創(chuàng )業(yè)沖動(dòng)力還是扼殺不了，我覺(jué)得每個(gè)創(chuàng )業(yè)者都不會(huì )覺(jué)得自己會(huì )是失敗的那一個(gè)?！比A蓋資本創(chuàng )始人許小林直言。
國投創(chuàng )新醫藥健康團隊聯(lián)席負責人肖治則認為，當出現十個(gè)同質(zhì)化產(chǎn)品的時(shí)候，投資人會(huì )冷靜下來(lái)去重新判斷，尋找新的方向。但License-in模式用十個(gè)人、用二十個(gè)人的小團隊，引進(jìn)幾個(gè)產(chǎn)品，一下子沖到資本市場(chǎng)上，吸引大量的資金，但團隊是否能夠踏踏實(shí)實(shí)地做事情還有待觀(guān)察，這對產(chǎn)業(yè)影響很大。
關(guān)鍵還是監管層如何看待內卷。一位曾擔任新藥評審委員會(huì )的專(zhuān)家表示，所有領(lǐng)域要想快速往前發(fā)展一定要有泡沫，但泡沫必須有一個(gè)限度。一旦泡沫破了，當資本離開(kāi)的時(shí)候將是中國整個(gè)生物醫藥領(lǐng)域的悲哀。
前述專(zhuān)家認為，現在泡沫還在積聚期。但如果仍以這種狀態(tài)往前，三年后將會(huì )有一場(chǎng)災難，現在香港18A已經(jīng)有一半以上企業(yè)跌破發(fā)行。那《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則(征求意見(jiàn)稿)》會(huì )戳破泡沫嗎?“看誰(shuí)來(lái)操作?！?/p>
03 Me-too還是First-in-class?
產(chǎn)業(yè)界對Me-too和First-in-class的爭論非常激烈，但總結下來(lái)觀(guān)點(diǎn)大體一致：兩者之間，并不是FlC代替me too的簡(jiǎn)單問(wèn)題?，F階段需要開(kāi)始做First-in-class，但Me-too同樣重要。產(chǎn)業(yè)反對的并不是Me-too藥物，而是We-too藥物。
國內知名小核酸專(zhuān)家梁子才就表示，現階段，做FIC已經(jīng)成為一個(gè)現實(shí)可能性。過(guò)去落后50年、70年的時(shí)候，談源頭創(chuàng )新，實(shí)際上是‘水中撈月’?，F在有部分人可以考慮去做源頭創(chuàng )新了。他還認為，源頭創(chuàng )新是中國在這個(gè)階段必須要形成的一個(gè)基本生存能力，但是不是能成為趨勢，跟指揮棒有關(guān)，比如國家對重大專(zhuān)項的指標，資金對企業(yè)的考核指標，高校對教授的考核指標。
田志剛院士也認為，現在是時(shí)候了，中國需要去強調research(基礎研究)，research有兩個(gè)標志：一是團隊，并不是一兩個(gè)人做就變成了真正的research，特別是面向未來(lái)做免疫治療;二是團隊需要堅守，需要有長(cháng)期的積累，從這個(gè)意義上可能目前對研究是個(gè)巨大的挑戰。
但并非所有人都要去做FIC藥物。CDE前首席科學(xué)家何如意認為，中國新藥研發(fā)只是最近幾年有了快速增長(cháng)，但還處于早期不是那么成熟的階段。藥檢制度的改革引領(lǐng)了新藥研發(fā)，但市場(chǎng)準入還尚未跟上，所以真正的源頭創(chuàng )新并沒(méi)有得到該有的回報。因為源頭創(chuàng )新風(fēng)險太高，風(fēng)投不愿意投，美國也一樣。所以現階段，要求所有企業(yè)都去做源頭創(chuàng )新是不現實(shí)的，做Fast-follow也非常有意義，中國也缺這樣的藥，如PD-1年治療費用一兩萬(wàn)元就能滿(mǎn)足臨床急需。
中國工程院院士劉昌孝也指出，美國每年批準上市的品種90%以上也是Me-too，關(guān)鍵是“如何引導，如何做”的問(wèn)題。
04 源頭創(chuàng )新的條件
每一個(gè)FIC的形成都有其先決條件。
譬如PD-1的發(fā)現，實(shí)際上是從免疫學(xué)概念的巨大突破開(kāi)始，使人們對腫瘤的認識從原來(lái)直接靶向腫瘤，變成了靶向免疫細胞和腫瘤的相互作用。在概念突破下，發(fā)現免疫細胞和腫瘤之間相互識別的若干靶點(diǎn)，從靶點(diǎn)發(fā)現到有治療前景還要經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的過(guò)程。
“誰(shuí)也沒(méi)有能力把某一個(gè)具體的環(huán)節做到極致，大家可能要在鏈條的各環(huán)節做到極致，最后合力才能做成一件事情?！碧镏緞傇菏空劦饺绾巫鲈搭^創(chuàng )新時(shí)表示。
而概念上的突破需要基礎研究。張禮和院士表示：如果不支持基礎科學(xué)，中國在醫藥上永遠會(huì )是Me-too。
究其根源還得是政策先行。中國醫藥創(chuàng )新促進(jìn)會(huì )執行會(huì )長(cháng)宋瑞霖表示，科學(xué)家如果沒(méi)有政策的引領(lǐng)，生活是很苦的，我們要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策，讓科學(xué)家發(fā)揮出好的潛力和才智。
有了基礎研究，在考慮新藥商業(yè)模式時(shí)，同寫(xiě)意新藥英才俱樂(lè )部榮譽(yù)理事長(cháng)朱迅認為還有三點(diǎn)需要得到保障：
其一是科學(xué)的、規范的、透明的監管體系，沒(méi)有這樣的監管體系不可能有源頭創(chuàng )新。我個(gè)人認為法規這部分已經(jīng)基本接軌了，但是執法、司法和普法不到位，就像紅綠燈在那兒了，斑馬線(xiàn)也在那兒了，大家不遵守，而且最主要不遵守的人得不到懲罰?！熬蛻撚肞D-1開(kāi)刀，可以先砍地松一點(diǎn)，低于50位以后的全給撤回，不拿出‘722’的氣魄這個(gè)風(fēng)氣扭轉不過(guò)來(lái)?！?/p>
其二，一定是有嚴格的知識產(chǎn)權保護體系，不僅僅是專(zhuān)利問(wèn)題，也包括數據保護，包括后續的專(zhuān)利驗證。沒(méi)有這套體系，知識成果很容易被竊取，沒(méi)有人會(huì )愿意投資?！艾F階段中國對知識產(chǎn)權的保護嚴重不足，中國的專(zhuān)利已經(jīng)連續多少年全球第一了?但總結數據來(lái)看，我們中國在醫藥領(lǐng)域專(zhuān)利的轉化率還不如一個(gè)斯坦福?！?/p>
其三是有適當的新藥支付體系。拿美國來(lái)說(shuō)，美國制藥的TOP10企業(yè)60%~70%都不是美國本土企業(yè)，正是因為他有適當的支付體系，全球的創(chuàng )新藥才往美國聚集。如果沒(méi)有這個(gè)支付體系，在未來(lái)相當長(cháng)的一段時(shí)間，中國的First-in-class、Best-in-class不可能興起。美國人均醫療費用已經(jīng)1萬(wàn)美元了，我們才480美元，所以國家下一步最主要是放開(kāi)商業(yè)醫保。
(注：本文內容參考同寫(xiě)意在蘇州舉辦的第三屆全球生物醫藥前沿技術(shù)大會(huì )會(huì )議內容)