2017年FDA批準的新藥：3大里程碑 6張優(yōu)先審評券 15個(gè)腫瘤新藥
關(guān)鍵詞：
FrankDavid分析稱(chēng),這個(gè)結果可能是因為某些疾病領(lǐng)域(比如腫瘤)能夠承受日益增高的藥價(jià),而FDA的激勵政策也是鼓勵制藥企業(yè)去開(kāi)展“速度更快、成本更低、風(fēng)險更小”的項目?，F如今,制藥企業(yè)普遍樂(lè )于在價(jià)格空間更大的適應癥上同時(shí)開(kāi)展多個(gè)周期更短、成本更低、風(fēng)險更小的中小型III期臨床試驗,越來(lái)越少的企業(yè)會(huì )愿意畢其功于一役般的把精力和資金全部投到某一項大型III期試驗上面,哪怕是這個(gè)臨床試驗具有顯著(zhù)的臨床價(jià)值。
從疾病領(lǐng)域來(lái)看,腫瘤仍是2017新藥產(chǎn)出大類(lèi),占全年新藥數量的1/3左右。相比之下,心血管、呼吸等誕生過(guò)無(wú)數重磅炸彈的疾病領(lǐng)域已是明日黃花。
除了批準新藥數量創(chuàng )下新高,FDA在2017年也非常大方地發(fā)出了6張優(yōu)先審評券。諾華憑借首款CAR-T產(chǎn)品上市自己收獲一張罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審評券,另外還花費1.3億美元從Ultragenyx收購了一張優(yōu)先審評券,和Gilead一起成為“屯券達人”。經(jīng)歷了爆炒之后,1.3億美元也成為優(yōu)先審評券當前的合理價(jià)位。
三是,FDA在12月19日批準SparkTherapeutics的基因療法Luxturna(voretigeneneparvovec-rzyl)上市,用于治療遺傳性視網(wǎng)膜病變。Luxturna直接在患者體內矯正基因,屬于真正意義上的基因療法,標志著(zhù)基因治療時(shí)代的正式來(lái)臨。
我們此前關(guān)注了2018年最值得期待的15項關(guān)鍵臨床研究數據,更多I-O、CAR-T、基因療法的數據會(huì )在2018年發(fā)布,我們拭目以待,期待看到更多的創(chuàng )新和突破！
附：2017年新藥簡(jiǎn)介
1、Trulance(plecanatide)
Plecanatide是第一個(gè)尿鳥(niǎo)苷素類(lèi)似物,由SynergyPharmaceuticals開(kāi)發(fā),屬于鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)激動(dòng)劑,能夠刺激腸液分泌,促進(jìn)腸功能正?；鸵幝傻呐疟?。Trulance的批準劑量方案為口服3mg,每日1次,可在任何時(shí)間服用,不受進(jìn)食影響。
慢性特發(fā)性便秘一種復雜的功能性胃腸道紊亂疾病,其癥狀包括每周少于3次的腸運動(dòng),腸梗阻等,病因及病理生理過(guò)程尚不明確。CIC影響約3300萬(wàn)美國人,占全球人口的14％。
在一項涉及2600例患者的大型III期、雙盲、安慰劑對照研究中,與安慰劑相比,Trulance治療12周,患者大便頻率(每周自發(fā)排便次數),大便稠度(由布里斯托大便量表測量)有顯著(zhù)改善。Plecanatide最常見(jiàn)的不良反應是腹瀉,禁用于6歲以下兒童。
2、Parsabiv(etelcalcetide)
腎功能減退、礦物質(zhì)代謝紊亂可導致甲狀旁腺分泌大量的甲狀旁腺激素(PTH),引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),這個(gè)疾病在透析患者中的發(fā)生率約為88%,在血液透析患者中的發(fā)生率為79%。
新型擬鈣劑etelcalcetide可與甲狀旁腺鈣敏感受體結合并激活受體,繼而降低PTH水平。因其可在血液透析后靜脈給藥,優(yōu)于現有的標準擬鈣劑治療藥西那卡塞。etelcalcetide在2月7日獲批治療成年血液透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),是12年來(lái)首個(gè)獲批用于治療透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物。
在2項隨機、雙盲、III期對照試驗中,1023例中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血液透析患者(PTH>400pg/mL)除接受標準治療(維生素D和/或磷酸鹽結合劑)外,在透析(3次/周)結束時(shí)隨機給予靜脈注射etelcalcetide或安慰劑。
結果顯示,治療20~27周后,兩項研究中etelcalcetide組患者PTH水平較基線(xiàn)值降低30%的患者比例分別為77%和79%,而安慰劑組則為11%和11%；etelcalcetide組PTH水平≤300pg/mL的患者比分別為52%和56%,而安慰劑組患者僅為6%和5%。
3、Emflaza(deflazacort)
杜氏肌營(yíng)養不良癥(DMD)是一種X染色體隱性遺傳疾病,由抗肌營(yíng)養不良蛋白基因(dystrophingene)突變所致,主要發(fā)生于男孩。全球平均每3500個(gè)新生男嬰中就有一人罹患此病?；颊咴趯W(xué)齡前就會(huì )因骨骼肌不斷退化出現肌肉無(wú)力或萎縮,導致不便行走。大部分DMD患者在3-5歲發(fā)病,7-12歲徹底喪失行走能力,20歲左右會(huì )因為心肌、肺肌無(wú)力死亡。
去年9月,FDA有條件批準了首個(gè)DMD藥物Exondys51(eteplirsen),適用于抗肌營(yíng)養不良蛋白基因(dystrophingene)中存在51號外顯子跳躍(exon51skipping)的DMD患者,可以覆蓋大約13%的DMD患者群體。
與Exondys51不同,Emflaza適用于所有類(lèi)型基因突變的DMD患者,用于5歲及以上DMD患者的治療,是全球首個(gè)獲批治療DMD的皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。
4、Siliq(brodalumab)
2月15日,FDA批準了Valeant制藥的Siliq(brodalumab),用于對系統性療法或光照療法(紫外線(xiàn)治療)不響應的成人中重度斑塊狀銀屑病的治療,屬于二線(xiàn)用藥。
Brodalumab是一種IL-17R抑制劑,能選擇結合IL-17受體,阻止IL-17A、IL-17F及其它類(lèi)型IL-17與受體的結合,是繼諾華Secukinumab和禮來(lái)Ixekizumab之后FDA批準的第三個(gè)針對IL-17通路的單抗藥物。
Brodalumab最初由安進(jìn)研發(fā),之后授權給了阿斯利康和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì )社。2015年5月,臨床數據顯示brodalumab與患者自殺傾向相關(guān),安進(jìn)隨之宣布終止與阿斯利康關(guān)于brodalumab的合作,放棄了對Brodalumab的開(kāi)發(fā)。
阿斯利康在與安進(jìn)分手3個(gè)月后,2015年9月將brodalumab以總計4.45億美元的價(jià)格將brodalumab的全球獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利(除了日本及其他一些亞洲國家,這些地區由協(xié)和發(fā)酵麒麟持有)授權給了Valeant。Siliq雖然成功上市,但帶有警示自殺風(fēng)險的黑框警告。
5、Xermelo(telotristatetiprate)
類(lèi)癌瘤比較罕見(jiàn)且增長(cháng)緩慢,大多發(fā)現于胃腸道。類(lèi)癌瘤綜合征在類(lèi)癌瘤患者中的發(fā)生率不到10%,往往在腫瘤擴散至肝臟后才會(huì )發(fā)生。這些患者的腫瘤細胞會(huì )釋放過(guò)多數量的血清素,從而導致腹瀉。
無(wú)法控制的腹瀉綜合征將會(huì )導致患者體重下降、影響不良、脫水以及電解質(zhì)紊亂等。在此情況下,生長(cháng)抑素類(lèi)似物能夠抑制部分生長(cháng)激素的分泌,緩解與功能性胃腸胰酶內分泌瘤有關(guān)的癥狀和體征,但其沒(méi)有特異性,僅能對類(lèi)癌瘤綜合征的腹瀉情況起到緩解作用,且容易引起患者體內的激素分泌水平。
FDA批準的Xermelo片劑與SSA聯(lián)合,患者只需每日口服3次即可抑制血清素產(chǎn)生,減少類(lèi)癌瘤綜合征腹瀉次數。
6、Kisqali(ribociclib)
FDA批準3月13日批準諾華Kisqali(ribociclib,LEE011)上市,聯(lián)合芳香酶抑制劑一線(xiàn)治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。Kisqali以突破性藥物和優(yōu)先審評通道獲得FDA批準,NDA的審評時(shí)間僅歷時(shí)4.5個(gè)月。Kisqali是繼輝瑞Ibrance(palbociclib)之后全球第2個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。
在一項涉及668例絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者的III期MONALEESA-2研究中,中期分析時(shí),ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑作為一線(xiàn)療法相比來(lái)曲唑單藥治療可以使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低44%。Ribociclib+來(lái)曲唑中位PFS顯著(zhù)延長(cháng)(19.3個(gè)月~未到達),來(lái)曲唑組為14.7個(gè)月(13.0~16.5個(gè)月)。繼續隨訪(fǎng)11個(gè)月后,兩組PFS分別為25.3和16.0個(gè)月?？偵嫫跀祿形传@得。
7、Xadago(沙芬酰胺)
帕金森病是老年人中繼阿爾茨海默氏病后第二大常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病,全球大約700~1000萬(wàn)例患者,其中100萬(wàn)例患者在美國。
帕金森病患者藥物治療后期會(huì )出現“開(kāi)-關(guān)現象”?！伴_(kāi)”是指藥物對患者可以起到明顯的治療效果,病人能夠運動(dòng)；“關(guān)”是指患者運動(dòng)能力喪失?！伴_(kāi)-關(guān)現象”會(huì )隨藥物治療時(shí)間的延長(cháng)而愈發(fā)嚴重。生活中表現為病人突然變得僵硬不能運動(dòng),僵直持續幾分鐘,然后又突然能運動(dòng),隨著(zhù)病程的延長(cháng),這種狀態(tài)持續時(shí)間越來(lái)越長(cháng),甚至僵直能長(cháng)達數小時(shí)之久。
“開(kāi)-關(guān)現象”與疾病本身的病情波動(dòng)引起的運動(dòng)障礙不同,是不可預知的,而且較多見(jiàn)于年齡偏小的帕金森病人。
FDA此次批準的Xadago(沙芬酰胺)是作為一種輔助藥物用于用于正接受左旋多巴/卡比多巴治療并經(jīng)歷“關(guān)”期發(fā)作的患者。
8、Symproic(naldemedine)
FDA批準naldemedine用于治療成人非癌性慢性疼痛患者服用阿片類(lèi)藥物引起的便秘(OIC)。Naldemedine是每日口服一次的外周作用μ阿片受體拮抗劑。
便秘是阿片類(lèi)藥物的最常見(jiàn)副作用之一。當阿片類(lèi)藥物與胃腸道中的阿片受體結合時(shí),可能會(huì )誘發(fā)便秘。在慢性非癌性疼痛患者中,便秘患病率為40%~50%。
9、Bavencio(avelumab)
轉移性默克爾細胞癌是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚腫瘤,確診后1年生存率低于50%,5年生存率低于20%。FDA在3月23日批準Bavencio(avelumab)20mg/ml注射液上市,用于治療12歲以上青少年及成人轉移性默克爾細胞癌患者。
Bavencio獲得過(guò)FDA授予的突破性藥物資格,此次是憑借應答率和應答持續期數據以?xún)?yōu)先審評的方式獲得FDA加速批準,是全球第4個(gè)上市的PD-1/PD-L1類(lèi)藥物,也是第一個(gè)獲批治療轉移性默克爾細胞癌的PD-L1單抗。
Avelumab的療效和安全性在一項代號為JAVELINMerkel200的單臂、開(kāi)放、多中心研究中得到證實(shí)。JAVELINMerkel200研究納入88例經(jīng)組織病理學(xué)確認且接受化療后進(jìn)展的轉移性默克爾細胞癌患者,65%接受過(guò)一種療法,35%接受過(guò)2種以上療法,給予每2周1次avelumab10mg/kg治療,直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受毒性。
結果顯示,總應答率為33%,其中11%為完全緩解,22%為部分緩解。產(chǎn)生應答的患者中,有86%可持續6個(gè)月以上,45%可持續12個(gè)月以上,應答持續期為2.8~23.3個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應包括疲勞(50%),骨骼及疼痛(32%),腹瀉(23%),惡心(22%),注射部位反應(22%),疹(22%),食欲減退(20%)和外周性水腫(20%)。
10、Zejula(niraparib)
Niraparib是一種口服PARP抑制劑,主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌癥,開(kāi)發(fā)用于卵巢癌和乳腺癌,此次獲FDA批準上市,用于接收鉑類(lèi)藥物治療后完全應答或部分應答但又疾病復發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療(延緩腫瘤生長(cháng))。據國立癌癥研究所估計,美國2017年將有22000例上述新確診癌癥患者,14000例死亡患者。
托珠單抗有靜脈注射或皮下注射兩種用藥方式,每周用藥1次,而Sarilumab可以每2周用藥一次。sarilumab治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的價(jià)格為每年3.9萬(wàn)美元,比起臨床應用最廣泛的兩種TNF阻滯劑修美樂(lè )(阿達木單抗)和安進(jìn)的依那西普低大約1/3。
22、Baxdela(delafloxacin)
Delafloxacin是一種氟喹諾酮類(lèi)抗生素,與其他喹酮類(lèi)抗菌劑相比,對革蘭氏陽(yáng)性菌更有效,特別是對其他喹諾酮類(lèi)抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA),此次FDA批準的劑型為300mg注射劑。
Delafloxacin的療效得到了兩個(gè)III期臨床研究的支持。研究證明了靜脈注射或口服delafloxacin的單藥療法在48~72小時(shí)早期臨床反應的主要終點(diǎn)上不劣于萬(wàn)古霉素(vancomycin)和阿茲特龍(aztreonam)的結合療法。
急性細菌性皮膚和皮膚結構感染是一個(gè)具有挑戰性的醫學(xué)難題。由于細菌對現有抗菌藥物的耐藥性提高,由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)導致的發(fā)病率、并發(fā)癥和住院率顯著(zhù)上升。
23、Bevyxxa(betrixaban)
Betrixaban是每日一次的口服Xa因子抑制劑,是利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班之后全球上市的第4個(gè)直接X(jué)a因子抑制劑類(lèi)抗凝血藥。
FDA此次批準是基于隨機、雙盲、多中心、APEX研究(NCT01583218)的數據,試驗將Betrixaban延長(cháng)治療(35-42天)與依諾肝素短期治療(6-14天)對急性住院患者VTE的預防效果進(jìn)行了對比。有意思的是,盡管該研究未能到達主要終點(diǎn)(p=0.054),FDA仍給予了betrixaban上市許可。
24、Tremfya(guselkumab)
銀屑病是一種慢性、自身免疫性皮膚疾病,全球患病人數大約為1.25億。斑塊狀銀屑病是銀屑病最常見(jiàn)的類(lèi)型,頭皮銀屑病也見(jiàn)于50%的銀屑病患者,大約30%的銀屑病患者患有或者會(huì )進(jìn)展成銀屑病關(guān)節炎。
guselkumab是全球第一個(gè)上市的anti-IL-23單抗藥物,用法是第0,4周給予起始劑量,之后每8周皮下注射1次100mg。在VOYAGE1和VOYAGE2研究中,guselkumab治療第16周可以使70%的患者的皮膚清潔程度超過(guò)90%。第28周時(shí)實(shí)現PASI90的患者比例超過(guò)90%,并保持應答一直到第48周。在與阿達木單抗的頭對頭研究中,guselkumab治療組在第16,24,48周的皮膚清潔程度均優(yōu)于阿達木單抗。
25、Nerlynx(neratinib)
乳腺癌是美國最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。美國國立癌癥研究所估計,2017年將有252710萬(wàn)名女性被新確診為乳腺癌,40610萬(wàn)名女性死于乳腺癌。乳腺癌患者中HER2+患者的比例大約為15%。
neratinib是EGFR/HER2抑制劑,其療效和安全性在一項涉及2840例在前2年接受曲妥珠單抗治療的早期HRE2+乳腺癌患者的隨機研究中得到證實(shí)。結果顯示,neratinib治療2年后,未發(fā)生任何形式復發(fā)或死亡的患者比例為94.2%,安慰劑組為91.9%。
Nerlynx(neratinib)獲批用于早期HER2+乳腺癌患者的擴展輔助治療(術(shù)后使用Herceptin之后的維持治療),以降低乳腺癌復發(fā)風(fēng)險,是FDA批準的首個(gè)擴展輔助療法。
neratinib最常見(jiàn)的不良反應包括腹瀉、惡心、腹痛、疲勞、嘔吐、皮疹、腫脹和口瘡、食欲減退、肌肉痙攣、消化不良、肝功能損傷(AST或ALT水平升高)、皮膚干燥、體重減輕、泌尿系統感染等。
患者在首次接受neratinib治療前,應提前56天給予loperamide以預防嚴重腹瀉。臨床使用上同時(shí)需要使用抗腹瀉藥、營(yíng)養液和電解質(zhì)來(lái)管理腹瀉不良反應。
26、Vosevi(SOF/VEL/VOX)
美國大約有270萬(wàn)~390萬(wàn)丙肝患者,其中一些同時(shí)伴有HIV感染。隨著(zhù)一系列治愈性丙肝新藥的上市,患者池正在急劇縮小。美國丙肝患者中,75%屬于基因1型,20%~25%屬于基因2~型,基因4~6型較少見(jiàn)。一些患者同時(shí)伴有HIV感染。
Vosevi是由索非布韋+velpatasvir+voxilaprevir(SOF/VEL/VOX,NS5B+NS5A+NS3)組成的固定劑量復方,是FDA批準的第2個(gè)全基因型丙肝新藥。在2項涉及750例丙肝患者的III期研究中,96%~97%的患者在完成治療后的12周未在血液中檢測到病毒,達到治愈。Vosevi治療相關(guān)的不良反應與病毒基因型相關(guān),最常見(jiàn)的不良反應包括頭痛、疲勞、腹瀉和惡心。Vosevi不適用于正在服用利福平的患者。
27、Idhifa(enasidenib)
AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤,發(fā)病率隨年齡的增大而明顯升高,中位發(fā)病年齡為66歲。在美國的AML中,適合接受骨髓移植的患者不足10%,而且大多數患者對化療無(wú)響應并且會(huì )進(jìn)展成復發(fā)或難治性AML,5年生存率大約20%~25%。美國2017年新確診的AML患者大約有21380例,死亡病例大約10590例。
Enasidenib屬于firstinclass的異檸檬酸脫氫酶2抑制劑,可以抑制多種促進(jìn)細胞增殖的酶的活性。如果患者血液或骨髓樣本中檢測到了IDH2突變,便適用于接受enasidenib治療。AML患者中攜帶IDH2突變的比例大約為8%~19%。
Enasidenib的療效在一項納入199例攜帶IDH2突變的復發(fā)或難治性AML患者的單臂研究中得到證實(shí)。結果顯示,在接受最短6個(gè)月的治療后,大約19%的患者實(shí)現完全緩解,中位緩解持續期為8.2個(gè)月。4%的患者實(shí)現部分血液學(xué)緩解,中位緩解持續期9.6個(gè)月。在157例因為AML需要輸血或血小板的患者中,34%在接受enasidenib治療后不再需要輸血。
Enasidenib最常見(jiàn)的不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、膽紅素升高、食欲下降。孕婦或哺乳期婦女禁止使用enasidenib。
28、Mavyret
全基因型丙肝雞尾酒療法Mavyret由NS3/4A蛋白酶抑制劑glecaprevir(100mg)和NS5A抑制劑pibrentasvir(40mg)組成,公開(kāi)的臨床數據顯示,Mavyret8周治療方案在無(wú)肝硬化和初治基因型1-6丙肝患者群體中的病毒學(xué)治愈率(SVR12)達到了97.5%(n=693/711)；在伴有嚴重慢性腎病(CKD)的基因型1-6(GT1-6)丙肝患者中,Mavyret12周方案的病毒學(xué)治愈率達到了100%(n=102/102)。
艾伯維Q3的財報顯示,其Q3的HCV營(yíng)收只有2.16億美元,其中美國0.6億美元。Mavyret的獲批有望助力艾伯維從節節敗退的丙肝市場(chǎng)扳回一局,根據科睿唯安Cortellis預測,本品在2022年的銷(xiāo)售額可達10.02億美元。
29、Besponsa
Besponsa(inotuzumabozogamicin)獲批用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞前體急性淋性白血病(ALL),是首款獲得美國FDA批準的靶向CD22的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。
在一項入組326名患者的隨機、開(kāi)放標簽、多中心臨床試驗中,Besponsa治療組的完全緩解率顯著(zhù)高于化療對照組(81%vs29%)在取得完全緩解的所有患者中,接受Besponsa治療的患者其最小病灶殘留(MRD)的陰性率為78%,化療組為28%(95%CI：14%-47%)。此外,Besponsa組患者的中位總生存期為7.7個(gè)月,化療組的數據為6.2個(gè)月。在218名評估的患者中,35.8％的Besponsa受訪(fǎng)者經(jīng)歷CR中位數為8.0個(gè)月；接受化療的患者中,17.4％的患者中位數為4.9個(gè)月。
30、Vabomere
Vabomere是一種含有抗菌藥(美羅培南)以及vaborbactam的新復方藥物,用于治療成人復雜尿路感染(cUTI),包括由特定細菌引起的一種腎臟感染,腎盂腎炎,效果好于piperacillin/tazobactam。
具有復雜尿路感染cUTI的成人(包括由特定細菌感染引起的腎盂腎炎患者)的臨床試驗中評估了Vabomere的安全性和有效性。與另一種抗菌藥物哌拉西林/他唑巴坦相比,該試驗結果是Vabomere的抗菌性?xún)?yōu)于哌拉西林/他唑巴坦。
在使用Vabomere靜脈治療結束時(shí),約98％的用Vabomere治療的患者改善性狀,而使用哌拉西林/他唑巴坦治療的患者有94％的的改善,哌拉西林/他唑巴坦是一種已通過(guò)抗菌藥物治療/改善癥狀和陰性尿培養試驗的藥物。在完成治療后約7天,約77％的Vabomere治療的患者解決了癥狀并通過(guò)陰性尿培養,相比約73％用哌拉西林/他唑巴坦治療的患者解決了癥狀并通過(guò)陰性尿培養。Vabomere被FDA批準為合格的治療傳染病產(chǎn)品。
31、benznidazole(芐硝唑)
查加斯病(Chagasdisease),又稱(chēng)為美洲錐蟲(chóng)(Americantrypanosomiasis),是一種熱帶疾病寄生蟲(chóng)疾??；克由氏錐蟲(chóng)引起的寄生蟲(chóng)感染,可以通過(guò)不同途徑傳播,包括與某些昆蟲(chóng)的糞便,輸血或懷孕期間從母親到孩子。感染多年,這種疾病可引起嚴重的心臟病,也可以影響吞咽和消化。雖然Chagas病(查加斯病)主要影響到拉丁美洲農村地區的人們,但最近的估計是,美國可能有約30萬(wàn)人患有查加斯病。
苯并乙唑的安全性和有效性在6至12歲的兒科患者的兩項安慰劑對照臨床試驗中確立。在第一次試驗中,接受苯硝唑治療的大約60％的兒童的抗體測試從陽(yáng)性變?yōu)殛幮?而接受安慰劑的兒童約為14％。第二次試驗的結果是相似的：接受苯苯硝唑療的兒童約55％的抗體試驗從陽(yáng)性到陰性的變化,而接受安慰劑的患者為5％。2至12歲兒科患者的安氏和藥代動(dòng)力學(xué)(身體如何吸收,分配和清除藥物)的研究提供了至少2歲以下的給藥建議的信息。
32、Aliqopa(copanlisib)
拜耳醫療保健公司的Aliqopa(copanlisib)用于三線(xiàn)治療復發(fā)性濾泡性淋巴瘤成人患者,此類(lèi)患者既往至少已接受過(guò)兩個(gè)方案的系統治療。
Aliqopa是一種激酶抑制劑,通過(guò)阻斷多種促細胞生長(cháng)的酶來(lái)發(fā)揮作用,其加速批準基于一項單臂試驗的數據。該研究入組104例濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者,患者既往至少經(jīng)兩次治療而復發(fā)。經(jīng)Aliqopa治療后,59％的患者獲得了完全緩解或部分緩解,且中位緩解持續時(shí)間為12.2個(gè)月。
Aliqopa常見(jiàn)的不良反應包括高血糖癥、腹瀉、體力和精力下降、高血壓、白細胞計數減少、惡心、下呼吸道感染和血小板水平下降；嚴重的不良反應包括感染、高血糖癥、高血壓、非感染性肺炎、中性粒細胞減少和皮膚反應。妊娠或哺乳的婦女不應服用Aliqopa,因為可能會(huì )對發(fā)育中的胎兒或新生兒造成傷害。
33、Solosec(secnidazole)
secnidazole屬于5-硝基咪唑類(lèi)抗生素,是唯一一款治療細菌性陰道炎的單劑口服療法。在臨床試驗中,經(jīng)21-30天的本品或安慰劑治療,試驗一、實(shí)驗二的臨床響應率分別為67.7%和53.3%,而相同條件下,安慰劑只有17.7%和19.3%。細菌性陰道炎是美國最常見(jiàn)的婦科感染,每年影響了2100萬(wàn)名14歲到49歲的女性,因此本品具有良好的市場(chǎng)前景。
34、Verzenio(abemaciclib)
Verzenio(abemaciclib)是FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑。療效方面,132名經(jīng)內分泌療法與化療治療癌癥依舊發(fā)生進(jìn)展的HR+、HER2-患者接受Verzenio單藥治療后,19.7%的患者出現了完全緩解(CR)或部分緩解(PR),中位客觀(guān)緩解時(shí)間為8.6個(gè)月。而與氟維司群聯(lián)合治療中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達16.4個(gè)月,高于使用安慰劑與氟維司群的患者(9.3個(gè)月)。
聯(lián)合氟維司群治療方面,從患者的無(wú)進(jìn)展生存期、總緩解率數據來(lái)看,Verzenio稍好于Ibrance,其風(fēng)險比為0.556,而Ibrance為0.461。但是對于遲來(lái)的Verzenio來(lái)講,局勢非常不利,因為美國乳腺癌的市場(chǎng)已經(jīng)被輝瑞占據了半壁江山,如沒(méi)有差異化的銷(xiāo)售,這個(gè)產(chǎn)品突出重圍的難度不小。
35、Calquence(acalabrutinib)
Acalabrutinib是繼重磅炸彈藥物依魯替尼之后全球第2個(gè)上市的BTK(布魯頓酪氨酸蛋白激酶)抑制劑,用于治療套細胞淋巴瘤。acalabrutinib獲批是基于A(yíng)CE-LY-004MCL的數據,這是一項針對124名成人復發(fā)性或難治性MCL的2期開(kāi)放標簽單臂臨床試驗。在試驗中,81%的患者獲得部分或完全緩解,其中完全緩解率達40%,部分緩解率達41%。
36、Vyzulta
新型抗青光眼藥物Vyzulta(latanoprostenebunod滴眼液,0.024%)是首款獲批上市可降低眼壓的前列腺素類(lèi)似物。
Vyzulta是一款每日一次的單一藥物療法,該藥物的有效成分拉坦前列素酸(latanoprostacid)和丁二醇單硝酸酯(butanediolmononitrate),在青光眼的治療上有著(zhù)雙重作用機制,VYZULTA是既能作用于葡萄膜鞏膜通路,又能通過(guò)釋放一氧化氮作用于小梁網(wǎng)和許萊姆氏管(Schlemm'scanal),促進(jìn)房水排出。
這種雙管齊下療法的療效在一系列臨床試驗中得到了驗證：與馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液相比,Vyzulta展現出了非劣效與優(yōu)效；與拉坦前列素相比,Vyzulta能更顯著(zhù)地降低眼壓此外,它的短期療效與長(cháng)期安全性也得到了證實(shí)。
37、Prevymis(letermovir)
11月8日,FDA批準默沙東的新藥Prevymis(letermovir),用于在接受異基因造血干細胞移植(HSCT)后,巨細胞病毒(CMV)血清呈陽(yáng)性的成人患者中,CMV感染和相關(guān)疾病的預防。Prevymis的獲批,是基于一項關(guān)鍵性III期臨床研究的數據,該研究是一項全球性、多中心、隨機、安慰劑對照研究,在CMV血清反應陽(yáng)性的allo-HSCT成人受者(R+)中開(kāi)展,調查了letermovir預防臨床意義的巨細胞病毒感染的療效和安全性。研究中,患者在移植后以2：1的比例隨機分配至接受letermovir或安慰劑治療。
與安慰劑組相比,Prevymis治療組發(fā)生臨床上顯著(zhù)CMV感染、停止治療或HSCT后第24周數據缺失的患者比例顯著(zhù)降低(-23.5%,-14.6%,),達到了主要終點(diǎn)。在移植后第24周,Prevymis治療組全因死亡率比安慰劑組低(12%vs17%)。
Revymis是美國15年來(lái)首個(gè)批準用于CMV感染的新藥,其是一種非核苷類(lèi)CMV抑制劑,通過(guò)靶向病毒終止酶(terminase)復合物而抑制病毒的復制。
CMV是allo-HSCT受者中一種常見(jiàn)且潛在嚴重的病毒感染。接受HSCT的CMV血清學(xué)陽(yáng)性患者存在高風(fēng)險的CMV再激活。任何水平的CMV感染均與HSCT患者升高的死亡率相關(guān)。Prevymis的上市,將為這一高危群體提供一種重要的治療選擇,解決該領(lǐng)域存在的顯著(zhù)未滿(mǎn)足醫療需求。
38、Fasenra(benralizumab)
全球哮喘患者約有3.2億人,僅有10%左右屬于重度哮喘,但在臨床上仍存在極大的未滿(mǎn)足的治療需求。
Fasenra是一種單克隆抗體,可以或許直接團結嗜酸性粒細胞上的白細胞介素5受體的α亞基(IL-5Rα),并奇特地吸引自然殺死細胞(NKcell)誘導細胞凋亡(措施性細胞滅亡),耗損嗜酸性粒細胞。嗜酸性粒細胞是一種白細胞,在激發(fā)哮喘、哮喘嚴重水平及哮喘爆發(fā)中發(fā)揮了要害浸染。
此前FDA批準了羅氏的Xolair(Omalizumab)、GSK的Nucala(Mepolizumab),以及Teva的Cinqair(Reslizumab),本品已經(jīng)是第四個(gè)獲批的產(chǎn)品。
FDA的批準基于WINDWARD試驗項目,包括兩項關(guān)鍵臨床3期試驗SIROCCO和CALIMA以及一項口服糖皮質(zhì)激素(OCS)節制3期研究ZONDA。這項持續時(shí)間為8周的Fasenra給藥方案試驗結果為：1)Fasenra組的年哮喘加重率比安慰劑低51%；2)一秒持續呼氣容積(FEV1)相關(guān)的肺功能相較安慰劑組有159ml的改善值；3)接受藥物治療的患者與接受安慰劑的患者相比,降低長(cháng)期糖皮質(zhì)激素使用劑量的可能性要高出4倍以上,且平均可以將口服糖皮質(zhì)激素的使用劑量降低75%,遠高于使用安慰劑患者達到的25%。
39、Mepsevii
11月15日,FDA批準UltragenyxPharma的Mepsevii(vestronidasealfa-vjbk)用于VII型粘多糖貯積癥(MPSVII)治療,也是首款經(jīng)美國FDA批準,治療兒童和成人MPSVII患者的創(chuàng )新療法。
粘多糖貯積癥是一種罕見(jiàn)病,而且有多重亞型,VII型是最罕見(jiàn)的一種,發(fā)病率不足百萬(wàn)分之一。療效方面,在一項23名患者參與的臨床試驗中,患者年齡跨度為5個(gè)月到25歲,使用Mepsevii治療164周,結果顯示,在24周的治療后,治療組的6分鐘行走測試結果比對照組多出18米。在最多達120周的后續跟進(jìn)中,研究人員發(fā)現3名患者的病情得到了持續改善,剩下能參與行走測試的患者的病情也都穩定了下來(lái)。
Vestronidasealfa-vjbk是一種重組人β葡糖醛酸糖苷酶,可替代缺失的溶酶體酶,降解組織中的粘多糖,用于治療兒童和成人VII型黏多糖貯積癥這一極其罕見(jiàn)的疾病。Mepsevii曾獲得美國FDA頒發(fā)的孤兒藥資格以及快速通道資格,它的獲批充分說(shuō)明了美國對罕見(jiàn)病新藥研究的重視。
40、Hemlibra(emicizumab)
11月16日,FDA批準羅氏的白血病單抗Hemlibra(emicizumab),這是近20年來(lái)首個(gè)獲FDA批準的用于治療體內含有VIII因子抑制物的A型血友病新藥。2015年,Hemlibra曾獲FDA授予的優(yōu)先評審資格和突破性療法認定,而此次獲批是基于兩項臨床試驗的結果。
HAVEN1研究表明,12歲及以上的體內含有VIII因子抑制物的A型血友病患者在接受Hemlibra預防治療后,與沒(méi)有接受預防治療的患者相比,出血率降低87%。同類(lèi)首個(gè)患者內分析表明,與非介入性研究(NIS)中接受BPA預防治療的患者相比,接受Hemlibra預防治療的患者的出血率顯著(zhù)降低79%。
HAVEN2研究的中期結果表明,12歲以下的體內含有抑制物的A型血友病兒童患者,在接受Hemlibra預防治療后,有87%未出現出血。在參加NIS的13名兒童患者的患者內分析中,Hemlibra預防治療與BPA治療相比降低出血率99%。
索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽(中國批準)之后,全球第7個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑。
42、Xepi(ozenoxacin)
12月11日,FDA批準Medimetriks制藥公司的Xepi(ozenoxacin)用于治療兩個(gè)月以上的膿皰瘡患兒,每天2次,局部用藥5天。膿皰瘡又名“傳染性膿皰病”,俗稱(chēng)“黃水瘡“,是一種常見(jiàn)的、通過(guò)接觸傳染的淺表皮膚感染性疾病,以發(fā)生水皰、膿皰,易破潰結膿痂為特征。根據臨床表現不同,分為大皰性和非大皰性膿皰瘡兩種類(lèi)型。
43、Rhopressa(netarsudil)
12月18日,FDA批準了AeriePharmaceuticals青光眼新藥Rhopressa(netarsudil0.02%滴眼液)上市,治療罹患開(kāi)角型青光眼或高眼壓的患者,比預期上市時(shí)間提前兩個(gè)多月(PDUFA日期是2018年2月28日)。
青光眼是一種影響視力的高發(fā)眼部疾病,主要病因是眼內產(chǎn)生的房水無(wú)法正常排出,導致眼壓升高。長(cháng)期的眼壓升高會(huì )壓迫視神經(jīng)使其受損,進(jìn)而造成視力衰退,甚至失明。通過(guò)現有的藥物或手術(shù)療法來(lái)降低眼壓,能減緩疾病發(fā)展,降低致盲的風(fēng)險。
在III期臨床試驗中,Rhopressa與常用的的β-受體阻滯劑噻嗎洛樂(lè )(Timolol)在介于20和25毫米汞柱之間的眼壓療效一致。10月,FDA專(zhuān)家以9：1投票支持批準Rhopressa上市,作為未能對PGA治療起效的青光眼患者的輔助用藥。11月初,Valeant的PGA藥物Vyzulta(latanoprostenebunod滴眼液,0.024%)獲FDA批準上市。據悉,Rhopressa和Vyzulta由同一家工廠(chǎng)制造。
44、Steglatro(ertugliflozin)
12月19日,FDA批準默沙東/輝瑞聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SGLT-2抑制劑ertugliflozin上市,包括單方Steglatro(Steglatro)以及復方Steglujan(ertugliflozin西格列汀)、Segluromet(ertugliflozin二甲雙胍),聯(lián)合運動(dòng)和飲食改善2型糖尿病患者的血糖控制。
在為期26周的VERTISSITA研究中,與服用安慰劑的患者相比,Ertugliflozin5mg或15mg與西格列汀100mg聯(lián)合用藥能更好地降糖,HbA1c分別降低1.6％和1.7％,而安慰劑組僅為0.4％(p<0.001)。在為期26周的VERTISMET研究中,5mg或15mg的Ertugliflozin與二甲雙胍聯(lián)用均能更好地降糖,HbA1c分別降低0.7％和0.9％,而安慰劑組僅為0.0％(p<0.001)。
45、Macrilen
12月20日,FDA批準AeternaZentaris口服生長(cháng)素釋放肽激動(dòng)劑Macrilen(macimorelin),用于成年生長(cháng)激素缺乏癥(AGHD)患者的診斷。
在美國、加拿大和歐洲,AGHD大約影響了75000名成年人。生長(cháng)激素不僅在從兒童到成年期的發(fā)育中起重要作用,而且有助于促進(jìn)激素平衡的健康狀態(tài)。AGHD主要是由于垂體損害所致,表現為骨礦物質(zhì)密度降低、瘦體重減少、運動(dòng)能力減弱和總體生活質(zhì)量下降,以及心血管疾病風(fēng)險增加。
在Macrilen之前,用于評估AGHD的金標準是“胰島素耐量試驗(ITT),需要在數小時(shí)內進(jìn)行靜脈抽血,對患者和醫務(wù)人員都不方便,且可能不適合冠心病或癲癇癥患者。Macrilen可刺激垂體分泌生長(cháng)激素進(jìn)入循環(huán)系統,在口服Macrilen90分鐘后,在四個(gè)血樣中測量刺激的生長(cháng)激素水平,可以評估生長(cháng)激素缺乏癥(GHD)。
Macrilen的診斷效果在一項3期臨床試驗中得到驗證。數據顯示,與ITT比,Macrilen能更有效地刺激腦垂體產(chǎn)生生長(cháng)激素；有80%的口服Macrilen的患者,測量的生長(cháng)激素水平等于或高于ITT產(chǎn)生的生長(cháng)激素水平；Macrilen在研究中的靈敏度(87%)和特異性(96%)令人滿(mǎn)意；并且之前的數據可以被重復。
46、Steglatro(ertugliflozin)
LaJolla公司的Giapreza(血管緊張素II)靜脈注射液用于治療成人膿毒癥休克或其他分布性休克導致的重癥低血壓。
在心臟泵出血液時(shí),血壓是血液泵向動(dòng)脈壁的推力。低血壓(Hypotension)是一種血壓異常低的現象。休克條件下血壓迅速降低,以至于導致大腦、腎臟和其他重要器官無(wú)法獲得足夠的血液維持正常工作。膿毒癥休克是最常見(jiàn)的分布性休克,也是美國ICU內非心臟原因死亡的主要原因。
一項納入321例患者的臨床試驗顯示,與安慰劑相比,Giapreza可以在常規治療的基礎上有效升高血壓。但同時(shí)也要注意的是該藥會(huì )導致危險的血凝塊(動(dòng)靜脈血栓,包括深靜脈血栓形成),需同時(shí)聯(lián)用抗血栓藥物預防血栓生成。
47、Kymriah(tisagenlecleucel)
急性淋巴細胞白血病在15歲以下兒童癌癥確診病例中約占25%,是美國最常見(jiàn)的兒童癌。根據美國國家癌癥研究所估計,每年約有3100名年齡在20歲以下的患者被診斷為這一疾病。有效的治療選擇十分有限,在多次復發(fā)或難治性B-細胞急性淋巴細胞白血病兒童及青少年患者中,五年無(wú)病生存率低于10%-30%。
Kymriah的臨床試驗是在全球25個(gè)研究中心,一共招募了88位3-23歲的晚期B細胞淋巴性白血病患者,其中16位患者由于各種原因沒(méi)有完成治療,最后統計了63位患者的效果。63位患者中,有52位患者實(shí)現了完全緩解或者是接近完全緩解,有效率高達83%；經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪(fǎng),75%的患者依然持續有效,經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪(fǎng),64%的患者依然持續有效。
48、Yescarta
Yescarta(axicabtageneciloleucel)是FDA批準的第二個(gè)CAR-T療法。美國每年約有72000例非霍奇金淋巴瘤(NHL)新病例被確診,其中,彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)占了約三分之一。此次,Yescarta被批準的適應癥包括DLBCL、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級B細胞淋巴瘤(highgradeB-celllymphoma)以及由濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。
Yescarta的獲批是基于一項名為ZUMA-1的多中心臨床試驗數據,在接受Yescarta單次輸注的101位患者中,總體反應率ORR為72%,完全緩解率CR可達到51%！13％的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的細胞因子釋放綜合征(CRS),31％的患者經(jīng)歷了神經(jīng)系統毒性?；诖?FDA批準了Yescarta風(fēng)險評估和減緩策略(REMS)。
49、Luxturna(voretigeneneparvovec-rzyl)
Luxturna是首個(gè)用AAV運輸的基因療法,用于矯正基因缺陷引起的視網(wǎng)膜病變(IRD)的患者。此療法用AAV將健康的RPE65基因引入患者體內,讓患者生成正常功能的蛋白來(lái)改善視力。Luxturna僅適用于那些擁有可自行發(fā)育視網(wǎng)膜細胞的患者,每只眼睛須分開(kāi)處理,至少需要經(jīng)過(guò)六天的外科手術(shù),由手術(shù)經(jīng)驗豐富的外科醫生通過(guò)視網(wǎng)膜下注射,且患者應短期給予口服腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素藥潑尼松(Prednisone),限制Luxturna的潛在免疫反應。
Luxturna的安全性和有效性證據來(lái)自在41名4~44歲患者中開(kāi)展的臨床試驗,所有參與者均證實(shí)攜帶雙等位基因RPE65突變。療效證據主要是一項涉及31名患者的III期研究,一次注射Luxturna后,相比對照組,試驗組患者在暗光下避開(kāi)障礙的能力得到了顯著(zhù)提高。最常見(jiàn)的不良反應包括結膜充血、白內障、高眼壓、視網(wǎng)膜撕裂