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6月13日，CDE官網(wǎng)顯示，信達生物的PCSK9單抗「托萊西單抗」(研發(fā)代號:IBI306)申報上市獲受理。值得注意的是，這是首款申報上市的國產(chǎn)PCSK9單抗，有助于打破進(jìn)口壟斷。
據 Insight 數據庫顯示，此前獲批的兩款進(jìn)口藥依洛尤單抗和阿利西尤單抗都已經(jīng)通過(guò)談判進(jìn)入醫保乙類(lèi)目錄，于 2022 年 1 月起生效;而在信達之后，國內還有 6 個(gè)同類(lèi)國產(chǎn)新藥在研，涉及恒瑞、君實(shí)、信立泰等企業(yè)，競爭激烈。在此種情境下，先發(fā)優(yōu)勢相當重要，有助于在上市之后快速搶占市場(chǎng)，贏(yíng)取更高的市場(chǎng)份額。
首款國產(chǎn)誕生之路
今年 2 月 17 日，信達生物宣布托萊西單抗的兩項中國關(guān)鍵注冊臨床研究 CREDIT-1 研究和 CREDIT-4 研究達到主要研究終點(diǎn)，而此前在 2021 年 8 月，托萊西單抗的首項注冊臨床 CREDIT-2 研究也已經(jīng)成功。至此，托萊西單抗已完成 3 項關(guān)鍵臨床，向上市發(fā)起沖刺。
托萊西單抗 3 項注冊臨床試驗最新數據
近日，信達正式向 CDE 提交了托萊西單抗的上市申請獲得受理。據此前臨床試驗信息，本次申報上市適應癥應為:原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常。
IBI306 是信達生物制藥自主研發(fā)的 IgG2 全人源單克隆抗體，能特異性結合 PCSK-9 分子，通過(guò)減少 PCSK-9 介導的低密度脂蛋白受體(LDLR)內吞來(lái)增加 LDLR 水平，繼而增加 LDL-C 清除，降低 LDL-C 水平。
CREDIT-1 研究是一項評估中國非家族性高膽固醇血癥(高膽固醇血癥合并高危/極高危心血管風(fēng)險)患者應用 IBI306 療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04289285)。主要臨床終點(diǎn)為治療 48 周 LDL-C 較基線(xiàn)下降百分率。
CREDIT-1 研究結果顯示，在中國非家族性高膽固醇血癥 (non-FH) 合并高危/極高危心血管風(fēng)險患者中，IBI306 各劑量組連續治療 48 周后，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相對基線(xiàn)下降水平，較安慰劑組均有顯著(zhù)改善。
CREDIT-4 研究是一項評估中國高膽固醇血癥(包含非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥)患者應用 IBI306 療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov,NCT04709536)。主要臨床終點(diǎn)為治療 12 周 LDL-C 較基線(xiàn)下降百分率。
CREDIT-4 研究結果顯示，在中國 non-FH 和 HeFH 患者中，IBI306 治療 12 周后 LDL-C 相對基線(xiàn)下降水平較安慰劑組也有明顯改善。上述兩項研究在整個(gè)研究期間，IBI306 總體安全性良好，與已上市同類(lèi)產(chǎn)品安全性特征相似。
CREDIT-2 研究是一項評估中國雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者應用 IBI306 療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期臨床研究(ClinicalTrials.gov, NCT04759534)。主要療效終點(diǎn)為治療 12 周 LDL-C 較基線(xiàn)下降百分率。8 月 12 日，信達宣布這項關(guān)鍵 3 期臨床達到主要終點(diǎn)，這也是 IBI306 首個(gè)達到終點(diǎn)的關(guān)鍵 3 期臨床。
CREDIT-2 研究顯示，在接受他汀和/或依折麥布治療的中國雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中使用 IBI306 連續治療 12 周后，與安慰劑相比，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平獲得顯著(zhù)改善。整個(gè)研究期間 IBI306 總體安全性良好，與其他已上市 PCSK-9 抑制劑已報道的安全性特征相似。
托萊西單抗是信達自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新型生物藥，是國內率先開(kāi)展長(cháng)期、大規模、隨機雙盲三期臨床研究的 PCSK-9 抑制劑，并探索和優(yōu)化了長(cháng)間隔給藥的治療方案。2017 年初，信達首次遞交該藥臨床申請，同年 11 月啟動(dòng)臨床。歷經(jīng)五年的臨床開(kāi)發(fā)，該藥終于即將進(jìn)入商業(yè)化階段，有望打破國內 PCSK9 單抗由進(jìn)口藥一手把控的現狀。
托萊西單抗國內開(kāi)發(fā)歷程
同時(shí)值得一提的是，2022 年度信達也有不少值得期待的主要里程碑，近日與馴鹿生物合作的伊基侖賽注射液剛剛申報上市，今日 PCSK9 單抗上市申請也獲得受理，預計接下來(lái)將迎來(lái)商業(yè)化爆發(fā)期，助力信達成長(cháng)為 Biopharma。
競爭激烈，群雄追逐
高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等心血管疾病的獨立風(fēng)險因素，嚴重威脅人們健康，中國高膽固醇血癥的患病率高達 26.3%。
他汀類(lèi)藥物依然是高膽固醇血癥的主要治療方法，但不少患者在接受治療后仍無(wú)法達到 LDL-C 降低的治療目標，而且因疾病本身存在種族差異性，中國人群接受高強度他汀治療存在安全性顧慮。
PCSK-9 抑制劑作為近年來(lái)能強效降低 LDL-C 水平且安全性良好的新型治療方案，逐漸得到臨床醫生的認可，但從中國市場(chǎng)來(lái)看，經(jīng)濟性和便利性仍存在一定局限性。據 Insight 數據庫 顯示，目前僅有兩款進(jìn)口藥依洛尤單抗(安進(jìn))和阿利西尤單抗(賽諾菲)獲批上市，今年進(jìn)入醫保目錄之后，有望提高可及性，提供經(jīng)濟可負擔的治療方案;而首款國產(chǎn)的申報，對提高該類(lèi)藥物的可及性也有相當大的提升作用。
PCSK9 靶點(diǎn)單抗類(lèi)藥物國內競爭格局
從進(jìn)入 III 期臨床的時(shí)間來(lái)看，國產(chǎn) 3 款 PCSK9 單抗均晚于信達一年以上。進(jìn)度緊追信達之后的同類(lèi)藥物是君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗，2020 年 9 月也已經(jīng)啟動(dòng) III 期臨床;恒瑞醫藥、康方生物都在 2021 年之后進(jìn)展至此階段。依次來(lái)看，托萊西單抗后續上市之后將擁有一段搶占國內市場(chǎng)的時(shí)間。
此外在這一靶點(diǎn)上，不光只有單抗藥物在研，ASO、siRNA、多肽等藥物遍地開(kāi)花。諾華的 siRNA 明星藥 Inclisiran 作為半年一次長(cháng)效降脂藥物，在降脂領(lǐng)域擁有不俗的競爭力，受到業(yè)內長(cháng)期關(guān)注，如今在國內處于 III 期臨床階段。