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關(guān)鍵詞：致癌
乳腺癌是威脅婦女健康的嚴重疾病之一。大多數乳腺癌預后良好，但約15%的乳腺癌是三陰性乳腺癌(TNBC)。這種乳腺癌因缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(cháng)因子受體-2(HER-2)而得名。三陰性乳腺癌是侵襲性最強的乳腺癌，容易擴散轉移，容易復發(fā)。而且由于治療靶點(diǎn)的缺乏和治療藥物的有限，一直是乳腺癌治療的難點(diǎn)，又稱(chēng)"最兇乳腺癌"。
僅2018年，全球就有超過(guò)15萬(wàn)人死于三陰性乳腺癌。因此，迫切需要尋找有效的治療靶點(diǎn)。最近，德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心的GaneshRaj、德克薩斯大學(xué)達拉斯分校的Jung-MoAhn和德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的RatnaVadlamudi在Nature。發(fā)表了NatureCancer他發(fā)表了一篇研究論文，題為：靶向脂質(zhì)獨立于其脂質(zhì)活性是通過(guò)誘導內皮回歸應激在實(shí)體瘤中的治療策略。
研究小組合成了一種新的小分子化合物3354ERX-41,它利用以前沒(méi)有被其他藥物靶向的細胞弱點(diǎn)來(lái)殺死癌細胞。在各種類(lèi)型的癌細胞和動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，ERX-41可以成功靶向包括三陰性乳腺癌在內的多種實(shí)體瘤。這一發(fā)現可能會(huì )為幾乎沒(méi)有治療方法的癌癥患者開(kāi)發(fā)出新的治療藥物。研究小組稱(chēng)這是迄今為止三陰性乳腺癌最有希望的突破之一，臨床試驗最快將于2023年第一季度開(kāi)始。
理想的靶向治療是利用癌細胞獨特的弱點(diǎn)。然而，三陰性乳腺癌(TNBC)具有多種生物學(xué)上不同的亞型，其分子異質(zhì)性、免疫細胞組成以及遺傳和藥物脆弱性限制了個(gè)體靶向治療的活性。2017年，33333;”>Jung-MoAhn等人合成了化合物ERX-11，它能夠靶向驅動(dòng)大多數乳腺癌的雌激素受體(ER)蛋白。在先導化合物的優(yōu)化過(guò)程中，他們偶然發(fā)現了小分子化合物ERX-41在培養皿中殺死了雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細胞和三陰性乳腺癌細胞。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，ERX-41與溶酶體酸性脂肪酶A(LIPA)蛋白結合，該蛋白存在于內質(zhì)網(wǎng)中，而內質(zhì)網(wǎng)是細胞內處理和折疊蛋白質(zhì)的細胞器。為了使腫瘤快速生長(cháng)，癌細胞通常會(huì )過(guò)度產(chǎn)生LIPA，從而導致內質(zhì)網(wǎng)應激(ERstress)。
內質(zhì)網(wǎng)應激
是炎癥的標志之一，廣泛參與疾病進(jìn)程。內質(zhì)網(wǎng)應激中的細胞如果要生存，必須迅速恢復蛋白質(zhì)折疊能力，以滿(mǎn)足蛋白質(zhì)折疊需求。在內質(zhì)網(wǎng)中存在高水平錯誤折疊蛋白的情況下，一種稱(chēng)為未折疊蛋白反應(UPR)的細胞內信號通路誘導一系列轉錄和翻譯事件，以恢復內質(zhì)網(wǎng)穩態(tài)。在小鼠腫瘤模型實(shí)驗中，研究團隊觀(guān)察到，口服或腹腔注射單劑量ERX-41給藥，能夠顯著(zhù)抑制腫瘤進(jìn)展，減少了四個(gè)不同三陰性乳腺癌患者來(lái)源的異種移植物的腫瘤生長(cháng)。重要的是，小鼠體重在治療前后沒(méi)有變化。這表明，ERX-41沒(méi)有明顯的毒性作用。ERX-41治療后的組織學(xué)評估顯示，包括心臟、肺、脾、肝、腎、子宮和胰腺在內的多個(gè)器官的組織學(xué)沒(méi)有明顯變化。同樣，在小鼠中，包括脾臟在內的多個(gè)器官沒(méi)有明顯的組織學(xué)變化或免疫浸潤，這表明ERX-41不具有免疫原性。
Jung-MoAhn表示，不管癌細胞是否存在雌激素受體(ER)，ERX-41都不會(huì )殺死健康細胞，它只會(huì )消滅腫瘤細胞。事實(shí)上，它殺死三陰性乳腺癌細胞的效果比殺死雌激素受體陽(yáng)性細胞的效果更好。研究團隊發(fā)現，通過(guò)與LIPA結合，ERX-41誘導內質(zhì)網(wǎng)應激，關(guān)閉蛋白質(zhì)從頭合成，阻斷了三陰性乳腺癌細胞的增殖，并誘導其凋亡，這一系列作用是針對靶點(diǎn)的；而且，ERX-41的活性獨立于LIPA脂肪酶的功能，但依賴(lài)于內質(zhì)網(wǎng)定位。從機制上講，ERX-41與LIPA的結合降低了參與蛋白質(zhì)折疊的多個(gè)內質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白的表達，這種靶向癌細胞的脆弱性具有很大的治療窗口。
此外，基因富集分析顯示，在用ERX-41治療4小時(shí)后上調的主要通路與誘導內質(zhì)網(wǎng)應激和代償性未折疊蛋白反應(UPR)通路有關(guān)。進(jìn)一步的實(shí)驗發(fā)現，ERX-41對胰腺、大腦和卵巢腫瘤也有效。因此，LIPA也是其他癌癥中可行的分子靶點(diǎn)?？傊?，這項研究展示了一種針對包括乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌和卵巢癌在內的實(shí)體瘤靶向策略，即靶向LIPA的口服生物可利用的小分子阻斷蛋白質(zhì)折疊，誘導內質(zhì)網(wǎng)應激，進(jìn)而導致腫瘤細胞死亡。
該研究的共同通訊作者RatnaVadlamudi表示，這項研究結果令人鼓舞。
ERX-41的安全性和高治療指數尤為顯著(zhù)，預示著(zhù)臨床轉化的良好前景。該論文的三位通訊作者GaneshRaj、Jung-MoAhn和RatnaVadlamudi創(chuàng )立了一家名為EtiraRX的初創(chuàng )公司，在EtiraRX公司的網(wǎng)站上，他們對ERX-41作了如下描述:
唯一對轉移性乳腺癌細胞具有細胞毒活性的藥物；第一種針對大多數乳腺癌的治療方法；唯一表現出對大多數轉移性乳腺癌(雌激素受體陽(yáng)性或陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌)有活性的藥物;第一種誘導持續且無(wú)代償性?xún)荣|(zhì)網(wǎng)應激導致細胞死亡的療法。