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今年6月底，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)發(fā)布《慢性淋巴細胞白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導原則(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《技術(shù)指導原則》)，向社會(huì )各界征求意見(jiàn)和建議，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
根據CDE的通知，該《技術(shù)指導原則》是為了進(jìn)一步明確技術(shù)標準，使慢性淋巴細胞白血病(CLL)適應癥的新藥研發(fā)人員更準確地把握疾病特征，并推動(dòng)以患者為核心的新藥研發(fā)理念，在臨床試驗設計和執行過(guò)程中更深入地關(guān)注和了解患者的需求。
一、概述
CLL是一種主要發(fā)生在中老年人群的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，其總體發(fā)病率因社會(huì )老齡化程度的加深呈增高趨勢。在過(guò)去的20年里，CLL的治療選擇不斷增加，治療理念和臨床實(shí)踐正在快速發(fā)生變化，患者的生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間不斷得到延長(cháng)。同時(shí)，由于CLL的惰性特征和高發(fā)于老年人的特點(diǎn)，相比其他惡性腫瘤，CLL新藥臨床試驗在設計和執行中需要更加關(guān)注患者的治療目標和需求，以在保持和改善患者生活質(zhì)量與傳統抗腫瘤治療理念之間達到平衡。
小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)與CLL是同一疾病的不同表現，但確診必須依賴(lài)病理組織學(xué)及免疫組化檢查。除LuganoⅠ期SLL采用局部放療外，其他治療指征和治療選擇與CLL相同。因此本技術(shù)指導原則除診斷、療效評價(jià)標準等臨床上存在差別的內容外，其他內容同樣適用于SLL。
《技術(shù)指導原則》強調，應用本技術(shù)指導原則時(shí)，研發(fā)人員還應同時(shí)參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(ICH)和其他海內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。
二、基于疾病特征的臨床研究特殊考慮
原則上，CLL新藥臨床試驗應以具有治療需求，即存在治療指征的患者為研究人群，方案中應該明確定義"治療指征"。如果某一創(chuàng )新藥希望開(kāi)展CLL早期干預的臨床試驗(即納入無(wú)常規"治療指征"的患者)，需要非常謹慎。
啟動(dòng)某一新藥在CLL人群中的臨床試驗時(shí)，應結合藥物的機制和潛在毒性，對目標人群進(jìn)行預判，例如細胞毒性藥物選擇年齡＜65周歲或治療目標為通過(guò)深度緩解延緩疾病進(jìn)展的患者，而低毒性可長(cháng)期維持治療的靶向藥物或治療方案則可選擇身體狀態(tài)欠佳或以改善預期壽命期間生活質(zhì)量為治療目標的老年患者。
確定治療指征和治療目標后，需根據患者的一般情況、生物學(xué)特征和治療目標進(jìn)行分層治療。具有某些生物學(xué)特征(例如del 17p、TP53突變)的患者通常對化療反應不佳而對新的治療手段有更大的臨床需求。此外，為了提高臨床試驗篩查受試者的可操作性，應在入組前結合患者的年齡和健康狀態(tài)評估結果判斷患者大致屬于哪個(gè)治療分層。
三、劑量探索
首先，應根據藥物機制選擇劑量探索的整體方向和策略;其次，根據確定擴展劑量或后期研究劑量的具體方法，并結合前期研究所納入受試者的整體特征，分析是否需要在高齡患者中進(jìn)一步開(kāi)展相對較低劑量方案的探索性研究，以及是否需要根據不同人群的治療目標調整給藥劑量。
此外，給藥時(shí)長(cháng)的合理性也應該是探索階段需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一。最后，老年患者合并肝腎功能損傷者比例高，骨髓代償能力相對較弱，存在基礎疾病并且需要服用其他藥物治療的可能性大，因此應該盡早開(kāi)展肝腎功能對藥代動(dòng)力學(xué)影響、藥物相互作用相關(guān)研究。
四、有效性終點(diǎn)
CLL人群臨床試驗中與抗腫瘤療效相關(guān)的有效性終點(diǎn)，包括緩解率、時(shí)間相關(guān)指標和癥狀終點(diǎn)等，遵循抗腫瘤藥物臨床試驗終點(diǎn)的一般原則和定義，主要包括:1)緩解或進(jìn)展的定義，包括完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展、微量殘留病等;2)時(shí)間相關(guān)指標，如無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、無(wú)事件生存期、緩解持續時(shí)間、總生存期等;3)以及生活質(zhì)量評價(jià)及患者報告結局。
五、關(guān)鍵性注冊研究
探索性研究應該與關(guān)鍵性注冊研究有良好的延續性，且其研究結果互為支持，因此在設計探索性研究時(shí)也可以參考本章提出的定義和要求，主要包括基線(xiàn)評估、人群定義、分層因素、對照選擇、研究終點(diǎn)。
近年不斷涌現新藥物和新方案，CLL患者的PFS顯著(zhù)改善，即使以無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)作為主要療效終點(diǎn)的臨床研發(fā)周期也被明顯延長(cháng)，給新藥研發(fā)帶來(lái)了不小的挑戰。鼓勵研發(fā)機構從以下幾個(gè)方向加強探索:1)優(yōu)勢人群挖掘，探索創(chuàng )新藥在對現有治療手段反應不佳者中是否有突出優(yōu)勢;2)替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性研究;3)突破傳統治療策略。對當前常規治療策略無(wú)法滿(mǎn)足的臨床需求進(jìn)行深入地剖析提出解決思路，并在新藥臨床研究中加以探索驗證作為關(guān)鍵性注冊研究的設計依據。
六、安全性評價(jià)
由于多數CLL患者在臨床試驗的基線(xiàn)期即存在一定程度的外周血細胞計數降低，因此采用與其他瘤種相同的血液系統毒性評價(jià)標準，可能會(huì )導致起始治療時(shí)患者已經(jīng)存在2-4級血液系統毒性。因此，針對CLL的特點(diǎn)，《技術(shù)指導原則》給出了改良后血液系統毒性評級標準。
七、上市后要求
應至少從三個(gè)方面考慮CLL創(chuàng )新藥的上市后要求:1) 繼續充實(shí)長(cháng)期用藥的安全有效性數據;2) 給藥方案優(yōu)化;3) 臨床風(fēng)險管理計劃。