胃食管癌(Gastroesophageal cancer)在解剖學(xué)上被細分為胃部腫瘤、食管腫瘤和胃食管交界處（GEJ）的腫瘤。從組織學(xué)上來(lái)看，胃和胃食管交界處的癌癥主要是腺癌，而食管癌則可能是腺癌或鱗狀細胞癌（SCCs）。

盡管在二次世界大戰之后，全球胃癌的發(fā)病率逐漸下降，但在亞太地區胃癌發(fā)病率仍然較高。在日本，胃癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。由于龐大的人口基數，中國每年都有較其他國家更多的新發(fā)胃癌病例。胃癌的危險因素包括幽門(mén)螺桿菌感染、吸煙、高鹽飲食和其他飲食因素。由于世界上大多數國家沒(méi)有開(kāi)展早期胃癌篩查，因此胃癌常常到晚期才得以確診。

目前，細胞毒類(lèi)藥物占據著(zhù)胃食管癌治療的主導地位。鉑類(lèi)和氟嘧啶類(lèi)化療藥物是治療胃食管癌的主要手段，它們常與一些單抗聯(lián)合用藥，作為特定類(lèi)型食管癌的治療標準。隨著(zhù)PD1/PDL1的發(fā)展以及其它新型靶向藥物的出現，未來(lái)十年胃食管癌藥物市場(chǎng)將會(huì )有重大改變。

本文著(zhù)重介紹一些未來(lái)胃食管癌藥物領(lǐng)域的“后起之秀”，以及它們驅動(dòng)市場(chǎng)轉變的力量。

當 前 治 療

當前，無(wú)論腫瘤部位、疾病分期和組織學(xué)類(lèi)別等具體細節如何，鉑類(lèi)和氟嘧啶類(lèi)放化療藥物是治療胃食管癌的主要手段。人類(lèi)的表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）抑制劑曲妥單抗（trastuzumab）與化療藥物聯(lián)合治療，已經(jīng)是HER2陽(yáng)性轉移性胃癌或GEJ腺癌的一線(xiàn)治療標準，這覆蓋了20%-25%的腺癌患者。

由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的ramucirumab（Cyramza;雷莫蘆單抗），一種血管內皮生長(cháng)因子受體2（VEGFR2）的抗體，已經(jīng)被批準作為二線(xiàn)治療藥物，用于治療不管有沒(méi)有經(jīng)紫杉醇治療的晚期胃癌和GEJ腺癌。在一項名為“RAINFALL”的III期臨床試驗中，ramucirumab作為HER2陰性腫瘤的一線(xiàn)治療藥物，結果顯示，受試者無(wú)進(jìn)展生存期有所提高，但總生存期（OS）并沒(méi)有改變。目前，禮來(lái)已暫停這一適應癥的開(kāi)發(fā)。

同樣是在2017年9月，由百時(shí)美施寶貴和小野制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的nivolumab（武納單抗）獲日本藥監局批準，用于那些經(jīng)過(guò)化療的不可切除、晚期或復發(fā)性胃癌。nivolumab獲批此適應癥得益于一項III期臨床。目前nivolumab正開(kāi)展多個(gè)III期臨床試驗，用于胃食管癌的治療。其中包括，不可切除、晚期或復發(fā)性食管癌，這也是目前標準治療方案療效最差的一類(lèi)胃食管癌。

“重磅”新興治療

處于臨床III期的胃食管癌治療藥物，如表1所示。我們可以看到，除了兩個(gè)細胞毒類(lèi)藥物以外，大多數III期臨床藥物都具有很新穎的藥效靶點(diǎn)。

表1 處于臨床III期的胃食管癌治療藥物

就細胞毒類(lèi)藥物來(lái)說(shuō)，由Taiho Oncology和Servier聯(lián)合開(kāi)發(fā)的trifluridine+tipiracil口服復方片（Lonsurf）正開(kāi)展國際III期臨床試驗，以評價(jià)該藥作為三線(xiàn)治療藥物治療轉移性胃癌或GEJ腺癌的效果。與此同時(shí)，Taiho Oncology正開(kāi)發(fā)另一種口服復方，即S-1+ folinic acid (TAS-118；亞葉酸)，其中S-1包括：tegafur（喃氟啶）、gimeracil （吉莫斯特）和oteracil potassium（氧嗪酸鉀）。目前，一項名為“SOLAR”的III期臨床試驗正在亞洲開(kāi)展，用于評估S-1+ folinic acid與oxaliplatin（奧沙利鉑）聯(lián)合，作為一線(xiàn)治療藥物治療HER2陰性的晚期胃癌的療效。

由默克和輝瑞聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Avelumab (Bavencio)，一種PDL1單抗，已經(jīng)處于臨床III期階段，評價(jià)其作為一線(xiàn)治療藥物，治療HER2陰性、不可切除、復發(fā)或轉移性胃癌或GEJ腺癌的療效。由百濟神州和新基聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD1單抗Tislelizumab，也正進(jìn)行III期臨床，評估其作為二線(xiàn)治療藥物，治療不可切除或轉移性食管癌的療效。

除了PD1/PDL1單抗以外，還有靶向表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的nimotuzumab（尼妥珠單抗）和靶向基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的andecaliximab。在亞洲區開(kāi)展的一項名為“ENRICH”III期試驗中，評估尼妥珠單抗與伊立替康（irinotecan）聯(lián)用作為二線(xiàn)治療藥物，治療EGFR過(guò)表達、晚期或復發(fā)性胃癌或GEJ腺癌的療效。一項名為“GAMMA-1”的III期臨床試驗正在全球開(kāi)展，用于評估andecaliximab和化療藥物聯(lián)用作為一線(xiàn)治療藥物，治療HER2陰性、不可切除、晚期或復發(fā)性胃癌或GEJ腺癌的療效。此外，由Astellas Pharma開(kāi)發(fā)的IMAB362，一種靶向claudin 18.2的單抗藥物，正開(kāi)展用于治療胃癌和GEJ腺癌的III期臨床試驗，據統計，大約80%的胃癌患者會(huì )表達claudin 18.2。

盡管VEGFR2抑制劑ramucirumab（雷莫蘆單抗）在III期臨床中表現不佳，血管生成抑制劑（Angiogenesis inhibitors），尤其是單抗類(lèi)藥物，在胃食管癌治療中取得了諸多的成果。此外，兩種小分子血管生成抑制劑正開(kāi)展III期臨床，一個(gè)是rivoceranib（阿帕替尼），一種選擇性VEGFR2抑制劑；另一個(gè)是regorafenib（Stivarga;瑞戈非尼），靶向多種受體酪氨酸激酶。這兩種藥物都是針對預先治療的晚期或轉移性胃或GEJ腺癌。

由百濟神州和默克(BeiGene/Merck Serono)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的pamiparib，一種聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶抑制劑（PARP），目前正開(kāi)展III期臨床，用于評估對鉑類(lèi)一線(xiàn)化療藥物敏感的不可切除或轉移性胃癌和GEJ腺癌的療效。由Sumitomo Dainippon Pharma/ Boston Biomedical開(kāi)發(fā)的Napabucasin，一種癌癥干細胞抑制劑(Cancer stem cell inhibitor)，正進(jìn)行III期臨床試驗，以評估其作為二線(xiàn)治療藥物治療胃癌或GEJ腺癌的療效。值得注意的是，2017年6月，Napabucasin在一項名為“BRIGHTER”的III期臨床中，并未達到總生存期這一首要臨床終點(diǎn)。由日本OncoTherapy Science/Shionogi開(kāi)發(fā)的S588410，一種人類(lèi)白細胞抗原多肽疫苗，正進(jìn)行III期臨床試驗，以評估其作為輔助治療藥在食管癌手術(shù)切除中的療效。

市 場(chǎng) 展 望

中國是胃癌高發(fā)國家，發(fā)病和死亡例數均約占世界的50%，疾病負擔嚴重，是癌癥防治的重點(diǎn)。中國亟需價(jià)格合理且具有明顯臨床價(jià)值的胃癌藥物。令人欣慰的是，在這批胃食管癌藥物最新的進(jìn)展中，我們看到了中國藥企的身影，百濟神州與新基、默克合作的兩款治療藥物均已進(jìn)入了III期臨床，合乎市場(chǎng)需求的創(chuàng )新總會(huì )讓人滿(mǎn)懷期待。