日本藥企衛材（Eisai）近日宣布，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）已受理該公司重新提交的新型靶向抗癌藥Halaven（eribulin，艾瑞布林）的新藥申請（NDA）。之前，衛材于2016年7月向CFDA提交了Halaven的NDA，尋求批準該藥用于局部晚期或轉移性乳腺癌女性患者的治療。然而，為了符合中國監管要求，衛材在2017年6月暫時(shí)撤銷(xiāo)了NDA，目的是補充額外文件后再次提交，但暫時(shí)撤銷(xiāo)并不涉及開(kāi)展新的臨床試驗。

Halaven NDA的提交，是基于在中國開(kāi)展的一項乳腺癌III期臨床研究（Study 304）的積極數據。該研究是一項多中心、開(kāi)放標簽、隨機、平行組III期研究，在530例局部復發(fā)或轉移性乳腺癌女性患者中開(kāi)展，這些患者之前接受過(guò)至少2種、至多5種化療方案（包括一種蒽環(huán)類(lèi)和一種紫杉類(lèi)）。該研究評估了Halaven相對于抗腫瘤藥長(cháng)春瑞濱（vinorelbine）的療效和安全性，主要終點(diǎn)是評估2個(gè)治療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

研究中，患者隨機接受Halaven（1.4mg/m2,第1天和第8天靜脈輸注）或長(cháng)春瑞濱（25mg/m2，第1天、第8天、第15天靜脈輸注）治療，21天為一個(gè)周期，直至病情進(jìn)展。數據顯示，與長(cháng)春瑞濱對照組相比，Havalen治療組PFS實(shí)現了統計學(xué)意義的顯著(zhù)延長(cháng)，達到了研究的主要終點(diǎn)。安全性方面，Halaven治療組最常見(jiàn)的不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、發(fā)熱、疲勞乏力，這與Halaven已知的副作用一致。

近年來(lái)，中國乳腺癌確診病例一直穩步上升。據估計，僅在2015年就新增了27.24萬(wàn)例浸潤性乳腺癌病例，死亡病例達到了7.07萬(wàn)例。目前，乳腺癌是中國女性群體中最常見(jiàn)的癌癥確診類(lèi)型。

Halaven：首創(chuàng )微管動(dòng)力學(xué)抑制劑類(lèi)單藥化療藥，是已上市結構最復雜非肽類(lèi)全合成藥物之一

Havalen（eribulin）是一種合成的大田軟海綿素B（halichondrin B）類(lèi)似物，這是一種首創(chuàng )的非紫杉烷、大環(huán)酮衍生物類(lèi)、微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，具有新穎的作用機制。Halichondrin B是1986年從生長(cháng)在日本沿海的黑色海綿中發(fā)現的一種具有細胞毒作用的物質(zhì)，在體外具有非凡的細胞毒功效，同時(shí)在體內實(shí)體瘤和白血病小鼠模型中具有卓越的抗腫瘤活性。但由于結構復雜、天然來(lái)源產(chǎn)量低等因素，限制了Halichondrin B的臨床開(kāi)發(fā)潛力。

1992年，日本科學(xué)家Yoshito Kishi（現為哈佛大學(xué)化學(xué)教授，因對有機合成和全合成科學(xué)的貢獻而聞名于世）實(shí)現技術(shù)突破，成功實(shí)現Halichondrin B的全化學(xué)合成，并實(shí)現了微克級向克級的規?；铣?。之后，有超過(guò)200種Halichondrin B類(lèi)似物被設計合成并研究。經(jīng)過(guò)大量?jì)?yōu)化的臨床前活性調查，最終Halaven入選進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，其合成工藝極其復雜，反應數達到了令人生畏的63步，而碳鏈結構中36個(gè)碳原子中有多達19個(gè)是手性碳原子，這也使得Halaven成為目前已上市的結構最復雜的非肽類(lèi)、全合成藥物之一。（關(guān)于Halaven的獨特作用機理，詳見(jiàn)：Eribulin Mesylate: Mechanism of Action of a Unique Microtubule Targeting Agent）

Halaven被認為通過(guò)抑制微管動(dòng)力學(xué)的生長(cháng)期，阻止細胞分裂。近期的非臨床研究還表明，Halaven與腫瘤核心區域的血管灌注和滲透性的增加有關(guān)。此外，Halaven還可改善上皮細胞狀態(tài)，降低乳腺癌細胞的遷移能力。

Havalen是由衛材內部發(fā)現和開(kāi)發(fā)，該藥是唯一的一種單藥化療藥物，于2010年11月首次獲美國FDA批準用于既往接受至少2種化療方案（既往療法包括蒽環(huán)類(lèi)藥物或紫杉烷用于輔助治療或轉移性病情控制）治療失敗的轉移性乳腺癌患者。截至目前，Halaven已獲全球60多個(gè)國家批準用于乳腺癌的治療，同時(shí)獲全球40多個(gè)國家批準治療軟組織肉瘤（STS）。

當前，衛材正在調查Halaven治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力，其中：（1）治療膀胱癌處于I/II期臨床；（2）與默沙東合作開(kāi)發(fā)Halaven與PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合治療三陰性乳腺癌處于I/II期臨床；（3）與Halozyme Therapeutics公司合作開(kāi)發(fā)Halaven與PEGPH20（聚乙二醇重組人透明質(zhì)酸酶）聯(lián)合治療HER2陰性乳腺癌處于I/II期臨床（PEGPH20是一種具有全新機制的抗癌藥，通過(guò)破壞致密腫瘤組織中的透明質(zhì)酸（HA），HA是一種粘多糖，能在癌細胞周?chē)鄯e，對其他藥物具有抑制作用；PEGPH20通過(guò)降解HA，可增加通往腫瘤的血流，從而可以讓其它藥物更有效地輸送至靶點(diǎn)）。除此之外，衛材也正在開(kāi)發(fā)脂質(zhì)體配方的Halaven。（新浪醫藥編譯/newborn）

1、RESUBMITTED NDA FOR ANTICANCER AGENT HALAVEN® ACCEPTED IN CHINA

2、CHINA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ACCEPTS NDA FOR ANTICANCER AGENT HALAVEN®