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藥品說(shuō)明書(shū)
吡非尼酮膠囊
吡非尼酮膠囊
本品主要成份為：吡非尼酮。
用于輕、中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。
本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時(shí)，吡非尼酮在血液中濃度會(huì )明顯升高...
本品為膠囊劑，內容物為白色至淡黃色粉末。
藥理作用
特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關(guān)。
?吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長(cháng)因子如轉化生長(cháng)因子β(TGF-β)和血小板衍生生長(cháng)因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和細胞因子產(chǎn)生以及細胞外基質(zhì)的合成和積聚。動(dòng)物肺纖維化模型（博來(lái)霉素和移植導致的纖維化）試驗結果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。
毒理研究
遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、人鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結果陽(yáng)性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見(jiàn)對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見(jiàn)致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時(shí)可見(jiàn)發(fā)情周期延長(cháng)和周期不規律，>1000mg/kg時(shí)可見(jiàn)孕期延長(cháng)和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，
1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：
（1）增加吡非尼酮不良反應的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。
（2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。?
服用上述藥物前請聽(tīng)取醫生或藥劑師的建議。
2、其他藥物相互作用事項
（1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用,其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征不受影響。
（2）吡非尼酮與CYP1A2強抑制劑氟伏沙明合用時(shí)，可導致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著(zhù)降低。聯(lián)合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應與CYP1A2中效或強效抑制劑聯(lián)合使用。
（3）吡非尼酮可被多種CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代謝，故與其他藥物合用時(shí)，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導的影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風(fēng)險。在大鼠試驗中，確認出現時(shí)懷孕周期延長(cháng)或導致出生率降低，并有向嬰兒轉移的現象。另外，在兔試驗中，確認導致出現流產(chǎn)或早產(chǎn)現象?？傊?，在很多動(dòng)物實(shí)驗中都發(fā)生致畸現象。
2、哺乳期婦女，應避免母乳喂養。在大鼠實(shí)驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會(huì )抑制新生兒體重增加。
兒童用藥：本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。
老年用藥：一般的老年人生理機能都有所下降，
1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的肺功能指標，尚未發(fā)現木品可以逆轉肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者應用本品可能無(wú)法受益。
2、慎用（以下患者慎重使用）
（1）肝功能受損的患者，應用本品可能會(huì )進(jìn)一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過(guò)程中均應定期檢查肝功能。
（2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數據，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。
（3）高齡者詳見(jiàn)[老年患者的使用]。
3、重要的基本注意事項
（1）本品可導致嚴重的過(guò)敏反應，長(cháng)期暴露在光線(xiàn)下，有導致皮膚癌的可能。使用時(shí)要事先對患者進(jìn)行詳細說(shuō)明，包括：
①外山時(shí)應穿長(cháng)袖衣服、戴帽子、使用遮陽(yáng)傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線(xiàn)。
②如出現皮疹、瘙癢等，立刻與醫生聯(lián)系。
③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類(lèi)藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應的機率。
（2）應用本品會(huì )發(fā)生嗜睡、頭暈等相關(guān)情況， 因此使用本藥的患者不要駕車(chē)或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴(lài)反應力、動(dòng)作協(xié)調能力而完成的運動(dòng)，則需特別注意其影響。
（3）由于肝功能塤傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進(jìn)行肝功能檢查，并認真觀(guān)察患者的癥狀和體征。
4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時(shí)都需密切觀(guān)察血血糖變化。
5、動(dòng)物實(shí)臉表明本品能透過(guò)血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應密切觀(guān)察腦電圖的病理變化，咨詢(xún)醫生后慎用。
6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。
7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀(guān)察體重變化。
8、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。
9、其他注意事項：
（1）在使用中國倉鼠的肺部培養細胞做的光染色體異常實(shí)驗中，發(fā)現光照射會(huì )誘導染色體結構異常。但可導致光毒性（光線(xiàn)過(guò)敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導致光遺傳毒性的藥物濃度之間無(wú)相關(guān)性。長(cháng)期暴露在光線(xiàn)下，有導致皮膚致癌的可能。
（2）在使用豚鼠進(jìn)行光毒性試驗時(shí)，確認有皮膚光毒性現象。使用SPF50 ，PA 的防曬霜能夠預防光毒性的發(fā)生。
（3）在大鼠、小鼠長(cháng)期致癌實(shí)驗（104周）中發(fā)現，用藥會(huì )增加肝細胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（人鼠1500mg/kg／日）的發(fā)生率，但認為這是由嚙齒類(lèi)動(dòng)物的特殊機制所導致的。另外，遺傳毒性實(shí)驗的結果呈陰性。
根據國外資料，在參與安全性評價(jià)試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現副作用。主要為光過(guò)敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。
此外，安全性評價(jià)的256例試驗對象中有120例出現了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。
1.嚴重不良反應
（1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)等的升高而出現的肝功能損害，甚至可能會(huì )發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進(jìn)行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時(shí)，要停止用藥，并進(jìn)行適當的處理。
（2）嚴重的過(guò)敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。
（3）嚴重的光敏反應罕見(jiàn)，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開(kāi)日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。
2.其他不良反應（詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）