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藥品說(shuō)明書(shū)
普瑞巴林膠囊
普瑞巴林膠囊
化學(xué)名稱(chēng)：(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸
分子式：C8H17NO2
分子量：159.23
1.廣泛性焦慮障礙；
2.糖尿病性外周神經(jīng)??；
3.皰疹后神經(jīng)痛；
4.纖維肌痛綜合征；
5.癲癇的輔助治療。
本品可與食物同時(shí)服用，也可單獨服用。 本品推薦劑量為每次75或150mg，每日2...
本品為硬膠囊、內容物為白色至類(lèi)白色粉末。
1.藥理作用
普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統中α2-δ位點(diǎn)(電壓門(mén)控鈣通道的一個(gè)輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉基因小鼠和結構相關(guān)化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y果提示，在動(dòng)物模型中的鎮痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過(guò)調節鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴(lài)性釋放。
雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結構衍生物，但它并不直接與GABAA, GABAB 或苯二氮卓類(lèi)受體結合，不增加體外培養神經(jīng)元的GABAA 反應，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無(wú)急性作用。但是研究發(fā)現，體外培養的神經(jīng)元長(cháng)時(shí)間暴露于普瑞巴林，GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿 片類(lèi)受體無(wú)活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無(wú)活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。
2.毒理研究
遺傳毒性：體外研究顯示普瑞巴林對細菌及哺乳動(dòng)物細胞無(wú)致突變作用，體內及體外研究均顯示普瑞巴林不會(huì )導致哺乳動(dòng)物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導肝細胞程序外DNA合成。?
生殖
由于普瑞巴林主要以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄，可忽略樂(lè )瑞卡在人體內的代謝（尿液中僅發(fā)現不到給藥劑量2%的藥物代謝產(chǎn)物）。離體研究顯示，普瑞巴林不抑制藥物代謝，也不與血漿蛋白結合，普瑞巴林幾乎不與其它藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。 同樣，在動(dòng)物研究中沒(méi)有觀(guān)察到普瑞巴林與苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、勞拉西泮、羥 考酮或乙醇之間發(fā)生臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，口服抗糖尿病藥、利尿藥、胰島素、苯巴比妥、噻加賓及托吡酯對普瑞巴林的清除無(wú)顯著(zhù)臨床影響。 普瑞巴林與口服避孕藥炔諾酮和/或炔雌醇一起服用時(shí)，兩種物質(zhì)的穩態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均不受影響。 普瑞巴林可能加強乙醇及勞拉西泮的作用。在臨床對照研究中，當多劑口服普瑞巴林與羥 考酮、勞拉西泮或乙醇合用時(shí)，未對患者的呼吸造成有臨床意義的影響。 上市后有普瑞巴林和中樞性抗抑郁藥合用引起呼吸衰竭及昏迷的報告。普瑞巴林可增強羥 考酮所致的認知功能障礙和總體運動(dòng)功能障礙。 藥物相互作用的研究?jì)H在成人中進(jìn)行，而沒(méi)有特別在老年志愿者中進(jìn)行。
兒童用藥：由于該人群中安全性和療效的數據不充足，年齡小于12歲的兒童和青少年（12-17歲）不推薦使用樂(lè )瑞卡。
老年用藥：老年患者（年齡65歲以上）由于腎功能減退可能需要減量（見(jiàn)包裝內說(shuō)明書(shū)）
孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠婦女使用普瑞巴林的數據不足。 動(dòng)物研究顯示樂(lè )瑞卡具有生殖毒性。樂(lè )瑞卡對人類(lèi)的可能風(fēng)險目前未知。 除非必要（孕婦服藥的益處明顯大于藥物對胎兒的潛在風(fēng)險），否則妊娠期間不應服用樂(lè )瑞卡。育齡婦女必須應用有效的避孕措施。 目前尚不清楚普瑞巴林是否經(jīng)母乳分泌；但是，樂(lè )瑞卡可經(jīng)大鼠的乳汁分泌。因此，不
），提示軀體依賴(lài)性。
15.自殺行為和想法
因任何適應癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會(huì )增加患者自殺想法或行為的風(fēng)險。AED 治療期間，應監測患者是否出現下述癥狀或癥狀?lèi)夯阂钟?、自殺想法或行為，?或情緒或行為的任何異常變化。
對199 項包括11 種不同AED 的安慰劑對照臨床試驗（單藥治療和輔助治療）進(jìn)行合并分析，發(fā)現AED 治療組患者的自殺想法或行為的風(fēng)險約為安慰劑組患者的2 倍（調整后的相對風(fēng)險為1.8，95% 可信區間：1.2, 2.7）。這些臨床試驗中位治療時(shí)間為12 周，27,863 例AED 治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43%，而16,029 例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24%，表明每530 例治療患者中約增加1 例有自殺想法或行為的患者。試驗中藥物治療組有4 例自殺患者，安慰劑組無(wú)自殺患者；但因病例數太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結論。
在A(yíng)ED 治療開(kāi)始一周之后，即觀(guān)察到AED 治療可增加自殺想法或行為的風(fēng)險，且持續存在于整個(gè)治療評估期間。因納入分析的大多數臨床試驗均不超過(guò)24 周，故未能評價(jià)24 周后自殺想法或行為的風(fēng)險。
納入數據分析的藥物所引起自殺想法或行為的風(fēng)險基本一致。上述風(fēng)險發(fā)現于不同作用機制的AED 和多種適應癥中，說(shuō)明此風(fēng)險普遍存在于所有AED 治療的任何適應癥中。在分析的臨床試驗中未發(fā)現風(fēng)險隨年齡（5-100 歲）有明顯變化。
表2 顯示所評估的AED 對不同適應癥的絕對和相對風(fēng)險。
癲癇臨床試驗中自殺想法或行為的相對風(fēng)險，比精神病或其它疾病臨床試驗的風(fēng)險高；但癲癇和精神病兩種適應癥的絕對風(fēng)險差基本相似。
在考慮處方本品或其他任何AED 時(shí)，必須權衡自殺想法或行為風(fēng)險與不治療疾病的風(fēng)險。
癲癇和其它許多適用AED 治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導致患者自殺想法和行為的風(fēng)險原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫生需要考慮出現這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。
應告知患者、看生率增加，包括胎仔死亡、生長(cháng)遲緩、神經(jīng)及生殖系統功能損害。
妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低劑量時(shí)血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當于MRD時(shí)人暴露量的17倍。劑量≥1250 mg/kg時(shí)，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過(guò)早融合）導致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見(jiàn)骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無(wú)影響劑量。
妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高劑量下可見(jiàn)胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內臟變異發(fā)生率增加。對家兔發(fā)育的無(wú)影響劑量為500 mg/kg，血漿暴露量約相當于MRD時(shí)人暴露量的16倍。
在圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg時(shí)子代生長(cháng)減緩，≥250 mg/kg時(shí)子代存活率降低?！?250 mg/kg時(shí)對子代存活率產(chǎn)生顯著(zhù)影響，最高劑量時(shí)窩仔死亡率為100%。子代成年后測試，≥250 mg/kg時(shí)可見(jiàn)神經(jīng)行為異常（聽(tīng)覺(jué)驚恐反應降低），1250 mg/kg時(shí)可見(jiàn)生殖功能損害（生育力降低，窩仔數減少）。對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無(wú)影響劑量為50 mg/kg，血漿暴露量約相當于MRD時(shí)人暴露量的2倍。
致癌性：B6C3F1 與 CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，連續2年，可見(jiàn)血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴(lài)性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當于MRD時(shí)的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導的無(wú)影響劑量。
Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續2年，雄性大鼠劑量為50、150、450 mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900 mg/kg，最高劑量分別相當于MRD時(shí)人暴露量的14倍和24倍，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
其他毒性：
皮膚毒性：在大鼠及猴重復給藥毒性試驗中可見(jiàn)皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時(shí)人暴露量的3 – 8倍時(shí)出現更為嚴重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗中未見(jiàn)皮膚病變發(fā)生率增加。
眼部病變 在兩項Wistar大鼠致癌性試驗中可見(jiàn)眼部病變(特征性表現為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現改變時(shí)的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時(shí)人暴露量的≥2倍，未確立無(wú)影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗或猴給藥1年致癌性研究中未見(jiàn)類(lèi)似病變。
一項雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現，165名局部發(fā)作型癲癇病人在原有治療基礎上加上普瑞巴林治療（劑量為50、100、150、300和600mg/day，每日兩次）。最大劑量時(shí)大部分患者的耐受性良好。頭暈和嗜睡是最常出現的不良反應，600mg/day劑量組的發(fā)生率最高，頭暈發(fā)生率為42%，嗜睡的發(fā)生率為29%。而安慰劑組這兩種不良反應的發(fā)生率均為11%。大部分不良反應為輕到中度。8名患者因不良反應退出了試驗，這些患者均是300mg/day和600mg/day劑量組的患者。泛發(fā)型焦慮癥和社交恐怖癥患者所進(jìn)行的臨床試驗也發(fā)現頭暈和嗜睡是最常出現的不良反應。