醫生直言：大腸癌早期不是便血，是身上出現5大異常，千萬(wàn)別忽視
關(guān)鍵詞：腸癌
6月27日，CNDA批準明聚生物CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請，這是國內首個(gè)獲準臨床的CD19靶向CAR-T產(chǎn)品。借此機會(huì )，筆者簡(jiǎn)單梳理了當前CAR-T療法的臨床試驗情況。
CAR-T細胞免疫療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具顛覆潛力的新興技術(shù)之一，相較其他腫瘤治療方法，如手術(shù)切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細胞移植等，具備更“精準”、更“靈活”、更“廣譜”、更“持久”等多方面優(yōu)勢。
目前，全球范圍內已經(jīng)有2款CAR-T細胞免疫療法產(chǎn)品獲批上市，分別是諾華的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。
在全球范圍內，CAR-T療法的臨床試驗數量正在大幅增加。根據美國癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統計顯示[i]，截至2018年2月，全球范圍內共有404項CAR-T項目正在臨床試驗階段，主要以中美為首。其中，美國共計有171項正在臨床試驗階段，中國有152項，中美兩國占比達到全國CAR-T細胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細胞免疫療法當之無(wú)愧的兩大巨頭。
不同國家和地區CAR-T臨床試驗數量分布
（數據來(lái)源：ClinicalTrial）
目前，臨床在研的CAR-T項目涉及靶點(diǎn)在47個(gè)以上。從靶點(diǎn)分布情況看，CAR-T細胞療法臨床試驗研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門(mén)靶點(diǎn)。從美國在研CAR-T療法靶點(diǎn)分布情況看，以CD19為靶點(diǎn)的臨床試驗占比超過(guò)40%，此前，諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都是以CD19為靶點(diǎn)。其次是BCMA、CD22、CD30等靶點(diǎn)。
與美國在研靶點(diǎn)分布情況類(lèi)似，我國以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗數量占比也超過(guò)40%。但在美國CAR-T臨床試驗數量?jì)H次于CD19的熱門(mén)靶點(diǎn)BCMA，而在我國的臨床試驗數量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。
據統計，截至2018年5月末，CDE受理的22個(gè)CAR-T項目臨床申請中，有17個(gè)為以CD19位靶點(diǎn)的項目，而以BCMA為靶點(diǎn)的項目數量?jì)H4個(gè)，分別是南京傳奇生物的LCAR-B38M細胞制劑（目前已經(jīng)獲得國內藥物臨床批件）、上?？茲扑幱邢薰镜腃T053全人抗BCMA自體CAR-T細胞注射液、上海恒潤達生生物科技有限公司的抗人BCMA T細胞注射液、上海優(yōu)卡迪生物的程序死亡受體1敲減的靶向CD269嵌合抗原受體工程化T細胞注射液。
美國和中國在研CAR-T靶點(diǎn)分布
（數據來(lái)源：ClinicalTrial）
靶點(diǎn)決定適應癥方向。在適應癥方面，經(jīng)過(guò)驗證，CAR-T細胞免疫療法在治療血液腫瘤方面已經(jīng)有了突破性進(jìn)展，顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產(chǎn)品也都適用于血液腫瘤，分別適用于急性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤，且仍在向其他血液腫瘤擴展，如濾泡性淋巴瘤、套細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
CAR-T在實(shí)體瘤應用方面，目前進(jìn)展相對緩慢。統計顯示，全球范圍內75%左右的在研CAR-T臨床試驗項目主要用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分在研CAR-T項目是針對肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。
CAR-T在血液腫瘤上進(jìn)展顯著(zhù)而在實(shí)體腫瘤中進(jìn)展緩慢的原因很多，一方面是因為實(shí)體腫瘤和血液腫瘤本身特質(zhì)存在很大的差異，高度異質(zhì)性使得CAR-T療法在實(shí)體腫瘤中的治療難度大大增加，靶點(diǎn)的選擇成為CAR-T治療實(shí)體瘤面臨的重大挑戰之一；另一方面，實(shí)體腫瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達，在正常組織中也有表達，部分抗原甚至還維持著(zhù)組織正常生理功能的作用，如何提高CAR-T細胞的識別特異性，減少CAR-T細胞攻擊正常組織的可能性，這成為CAR-T治療實(shí)體瘤的另一大挑戰；此外，CAR-T細胞在實(shí)體瘤中的歸巢與活化維持也是挑戰之一，如何將通過(guò)外周血輸送的CAR-T細胞精準的歸巢至腫瘤部位并發(fā)揮作用。
未來(lái)，隨著(zhù)更多靶點(diǎn)的發(fā)現和作用機制的明晰，以及相關(guān)臨床試驗的開(kāi)展，CAR-T在實(shí)體瘤中的應用具有更廣闊的發(fā)展前景。
單從市場(chǎng)規模來(lái)看，以國內為例進(jìn)行測算，在血液腫瘤領(lǐng)域，國內每年新增淋巴癌患者8.8萬(wàn)人，其中30%會(huì )發(fā)展成為復發(fā)難治性；每年新增白血病患者7.5萬(wàn)人，其中約60%會(huì )發(fā)展為復發(fā)難治性；每年新增骨髓瘤患者3.25萬(wàn)人，幾乎全部是BCMA陽(yáng)性，其中70%會(huì )發(fā)展成為復發(fā)難治性。統一按照30%（悲觀(guān)）-50%（樂(lè )觀(guān)）的市場(chǎng)滲透率測算，預計國內每年進(jìn)行CAR-T細胞療法的血液腫瘤患者約有2.82萬(wàn)人-4.71萬(wàn)人左右，按照CAR-T療法定價(jià)30-45萬(wàn)美元，測算國內血液腫瘤CAR-T療法市場(chǎng)空間約為84億美元，隨著(zhù)市場(chǎng)滲透率提升，預計可達到212億美元。
隨著(zhù)針對實(shí)體瘤的治療技術(shù)不斷完善，如果CAR-T能夠在實(shí)體瘤中實(shí)現突破，以當前我國每年新增實(shí)體瘤患者360萬(wàn)人的體量，按照10%的治療比例，30-45萬(wàn)美元的治療定價(jià)，預計國內實(shí)體瘤CAR-T療法市場(chǎng)空間將超過(guò)千億美元，將會(huì )是血液腫瘤市場(chǎng)空間的五倍，可見(jiàn)CAR-T在實(shí)體瘤中的市場(chǎng)應用前景之廣闊。