醫生調查發(fā)現：老人經(jīng)常吃枸杞，身體可能會(huì )有這幾種改善！
關(guān)鍵詞：老人
提到阿爾茨海默病，人們可能首先想到β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白這兩個(gè)患者大腦的標志性特征。它們也曾經(jīng)是新藥研發(fā)的主要靶點(diǎn)。然而，日前阿爾茨海默病藥物發(fā)現基金會(huì )（ADDF）發(fā)布的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗報告》指出，基于對衰老和阿爾茨海默病發(fā)病機理更深入的理解，現有的研發(fā)管線(xiàn)已經(jīng)不再專(zhuān)注于A(yíng)β和tau蛋白，而是針對多樣的創(chuàng )新靶點(diǎn)。隨著(zhù)對生物標志物的深入研究和對臨床試驗的優(yōu)化，目前的研發(fā)管線(xiàn)不但有望產(chǎn)出有效的療法，而且可能為患者提供個(gè)體化的組合療法，達到更好的治療效果。
β淀粉樣蛋白和tau蛋白不再是臨床開(kāi)發(fā)重心
報告指出，目前臨床開(kāi)發(fā)階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病的疾病進(jìn)程。在這118款療法中，高達77%的療法針對錯誤折疊蛋白（Aβ和tau）以外的創(chuàng )新靶點(diǎn)。涉及與衰老和神經(jīng)退行性疾病病理發(fā)生相關(guān)的多個(gè)領(lǐng)域，包括：神經(jīng)保護、炎癥、線(xiàn)粒體和代謝功能、突觸功能和神經(jīng)遞質(zhì)、遺傳和表觀(guān)遺傳學(xué)等等。
▲旨在改變疾病進(jìn)程的在研療法針對的靶點(diǎn)類(lèi)型（數據來(lái)源：參考資料[1]，藥明康德內容團隊制圖）
對創(chuàng )新靶點(diǎn)的關(guān)注在早期臨床試驗中更為明顯，根據ADDF網(wǎng)站上展示的報告，在2017、2018和2021年，靶向錯誤折疊蛋白的療法在1期臨床療法中的比例分別為43%，25%和19%。在早期阿爾茨海默病療法中，針對神經(jīng)保護、炎癥、遺傳和表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)的療法比例顯著(zhù)增加。
針對創(chuàng )新靶點(diǎn)的多種療法已經(jīng)進(jìn)入3期臨床
針對這些新靶標類(lèi)型的在研療法不少已經(jīng)進(jìn)入3期臨床開(kāi)發(fā)階段。比如，2021年處于3期臨床開(kāi)發(fā)的多款療法針對線(xiàn)粒體和代謝功能。所有的細胞都需要能量才能維持健康功能，而大腦中的神經(jīng)細胞消耗的能量尤其多。隨著(zhù)我們的衰老，細胞的“能量工廠(chǎng)”線(xiàn)粒體的功能出現障礙。Cerecin公司開(kāi)發(fā)的tricaprilin是一款中鏈甘油三酯的高純度口服制劑，它通過(guò)誘導酮癥狀態(tài)來(lái)改善線(xiàn)粒體代謝。
很多阿爾茨海默病患者會(huì )出現胰島素抗性，2型糖尿病也是阿爾茨海默病的風(fēng)險因子之一。提高胰島素敏感性是治療阿爾茨海默病的一個(gè)研發(fā)方向，目前，哥倫比亞大學(xué)與多所大學(xué)合作，正在檢驗長(cháng)效二甲雙胍，在預防阿爾茨海默病方面的療效。
近日，諾和諾德也啟動(dòng)了3期臨床試驗，評估其口服GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（semaglutide）治療早期阿爾茨海默病患者的療效，這項全球性臨床試驗也將在中國招募患者（詳情請見(jiàn)藥明康德今日推送第7條）。
在調節神經(jīng)突觸活性方面，AgeneBio公司開(kāi)發(fā)的AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物。阿爾茨海默病早期，患者與記憶相關(guān)的海馬回中會(huì )出現神經(jīng)過(guò)度活躍。AGB101能夠讓大腦的神經(jīng)活動(dòng)恢復正常。
在降低炎癥方面，BioVie公司開(kāi)發(fā)的NE3107是一款ERK小分子抑制劑，它能夠抑制全身性炎癥，降低胰島素抗性，目前也在3期臨床試驗中接受檢驗。
針對創(chuàng )新靶點(diǎn)的多款在研療法提供了從不同角度針對衰老過(guò)程，治療阿爾茨海默病的可能。然而，檢驗創(chuàng )新療法的療效通常是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，近年來(lái)科學(xué)家們也在采用多種策略來(lái)加快藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程。
阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)的未來(lái)
其中一個(gè)關(guān)鍵是對生物標志物的開(kāi)發(fā)。歷史上，與阿爾茨海默病相關(guān)的生物標志物比較少，主要為大腦的Aβ和tau蛋白沉積。然而隨著(zhù)在研療法靶向更多不同的靶標，它們需要更多的生物標志物來(lái)確認藥物是否產(chǎn)生了預想的作用。阿爾茨海默病藥物發(fā)現基金會(huì )首席科學(xué)官Howard Fillit教授在藥明康德全球論壇中曾經(jīng)指出，阿爾茨海默病的主要風(fēng)險因素是衰老，治療這類(lèi)神經(jīng)系統疾病，真正需要戰略性思考的是，如何將老化過(guò)程的生物學(xué)認識轉化為新藥。生物標志物，將切實(shí)幫助我們把衰老生物學(xué)轉化為新療法。
在生物標志物的神經(jīng)影像學(xué)和血液檢查方面取得的進(jìn)展，不但可以據此將阿爾茨海默病患者細分成不同的亞型，而且還可以幫助進(jìn)行臨床試驗，檢驗針對不同亞型的藥物的療效。通過(guò)讀取生物標志物的信號，可以早期臨床試驗中評估在研療法是否按照其作用機制產(chǎn)生療效。
另一個(gè)加速藥物開(kāi)發(fā)的策略是“老藥新用”——探索已經(jīng)獲得監管機構批準的藥物，或用于其它疾病的在研藥物，治療阿爾茨海默病的療效。報告指出，目前臨床在研療法中有35%為“老藥新用”。已經(jīng)獲批的藥物由于安全性已經(jīng)得到確認，可以迅速進(jìn)入臨床試驗，縮短了藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間。比如，近日美國Gladstone研究所黃亞?wèn)|教授團隊發(fā)現一款名為布美他尼的利尿劑，不但在動(dòng)物模型中緩解認知和學(xué)習缺陷，真實(shí)世界數據還顯示它可以將患上阿爾茨海默病的風(fēng)險下降35%-75%。
報告指出，由于目前多種療法靶向不同的生理過(guò)程，它們有可能構成組合療法，為患者提供更好的治療方案。在更多生物標志物的幫助下，我們將迎來(lái)和治療癌癥一樣，根據患者的特征進(jìn)行個(gè)體化治療的時(shí)代。
阿爾茨海默病的成因非常復雜，這也讓過(guò)去的藥物開(kāi)發(fā)飽受挫折?？上驳氖?，經(jīng)過(guò)科學(xué)家們多年的摸索，基于衰老生物學(xué)，針對影響阿爾茨海默病發(fā)病的多種生理過(guò)程開(kāi)發(fā)療法的策略已經(jīng)成為藥物開(kāi)發(fā)的主流，今年報告里研發(fā)管線(xiàn)中多種多樣的靶標就是這一策略的體現。
注：原文有刪減
參考資料：
[1] 2021 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 9, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report
[2] The encouraging progress of diagnostics and data sharing in dementia. Retrieved November 10, 2021, fromhttps://worlddementiacouncil.org/global-voices/bill-gates/progress-diagnostics-data
[3] GLP-1 Receptor Agonists. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/GLP-1-Receptor-Agonists-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
[4] 2017 ALZHEIMER’S CLINICAL TRIALS REPORT. Retrieved November 10, 2021, from https://www.alzdiscovery.org/uploads/site_static/ADDF-2017-Alzheimers-Clinical-Trials-Report.pdf