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阿基侖賽注射液在國內獲批上市，CAR-T療法商業(yè)化之路又將如何?
距離復星凱特的CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液(FKC876，Yescarta)國內獲批已經(jīng)過(guò)去一個(gè)月，但至今價(jià)格仍未出爐。有公眾號于6月末發(fā)布一張藥品銷(xiāo)售訂單，顯示阿基侖賽注射液的零售價(jià)為120萬(wàn)元/68ml。但復星凱特表示產(chǎn)品定價(jià)方案尚未最終確定，需根據產(chǎn)品價(jià)值、療效、成本等多項因素綜合考量。
阿基侖賽注射液是國內首款獲批上市的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。2017年，Yescarta獲FDA批準用于彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的治療，并于2021年將適應癥拓展至濾泡性淋巴瘤(FL)。
上市以來(lái)，Yescarta的銷(xiāo)售額一路攀升，2020年斬獲5.63億美元的業(yè)績(jì)。盡管成績(jì)驕人，但考慮到吉利德收購Kite制藥高達119億美元的成本，藥物成本回收之路仍顯得遙遙無(wú)期。未來(lái)，CAR-T療法在中國商業(yè)化之路如何，本文將拋磚引玉。
CAR-T細胞療法的概念
CAR-T細胞是經(jīng)基因改造的T細胞，配備有嵌合抗原受體(CAR)，能使T細胞識別并消滅表達相應抗原的細胞。與傳統抗體藥物相比，CAR-T細胞的抗原識別不依賴(lài)主要組織相容性復合物(MHC)，因此可以減輕T細胞受體(TCR)誘導免疫的局限性，對于MHC低表達的腫瘤細胞也具有高效的殺傷能力。
目前上市的CAR-T細胞療法均為自體CAR-T細胞療法，自體CAR-T細胞的制備首先須從患者外周血中取出T細胞，其次通過(guò)帶有對CAR結構編碼質(zhì)粒的病毒載體轉染等方式，最后體外擴增、純化，檢測CAR-T細胞的質(zhì)量并灌輸至患者體內。
CAR-T細胞制備流程
CAR-T療法價(jià)格的瓶頸
目前，全球共5款CAR-T細胞療法獲批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。其中，諾華的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta上市較早，均于2017年獲FDA批準，從兩款藥物的商業(yè)化路徑可對CAR-T療法的商業(yè)化前景有更深入的認識。
(1)Kymriah是全球首款獲批上市的CAR-T療法，于2017年和2018年分別獲批急性淋巴性白血病(ALL)和大B細胞淋巴瘤(DLBCL)適應癥。定價(jià)方面，Kymriah白血病適應癥費用為47.5萬(wàn)美元，淋巴瘤適應癥定價(jià)為37.3萬(wàn)美元，價(jià)格十分昂貴。商業(yè)化方面，2020年，Kymriah全球銷(xiāo)售額達4.74億美元，同比增長(cháng)70.5%。
從商業(yè)化的角度，盡管Kymriah是全球首個(gè)上市的CAR-T療法，但銷(xiāo)售始終受到Yescarta的壓制。從結構上分析，Kymriah采用了4-1BB的共刺激域，從安全性的角度甚至一定程度上優(yōu)于采用CD28共刺激域的Yescarta。但由于Kymriah早期的制備效率始終存在一定問(wèn)題，因此商業(yè)化并不順利。
一方面Kymriah的制備周期長(cháng)達3-4周，而Yescarta僅需2周;另一方面，Kymriah的制備工廠(chǎng)僅設在美國新澤西，這對于歐洲的患者而言，制備的時(shí)間更是拉長(cháng)。2020年，諾華通過(guò)在德國、瑞士等國家加速設廠(chǎng)并提升了制備工藝，由此Kymriah的銷(xiāo)售額取得了顯著(zhù)的增長(cháng)。
Kymriah全球銷(xiāo)售額(億美元)
(2)Yescarta由Kite Pharma研發(fā)，于2017年和2021年分別獲批彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(FL)適應癥。2017年8月，看中CAR-T療法的廣闊空間，吉利德科學(xué)以119億美元的天價(jià)收購Kite Pharma，并獲得Yescarta的權益。在國內，復星醫藥與Kite Pharma于2017年組建復星凱特，復星凱特負責Yescarta在國內的研發(fā)和推廣。
定價(jià)方面，Yescarta售價(jià)為37.3萬(wàn)美元，實(shí)際上與Kymriah持平(均以DLBCL適應癥為參考)。商業(yè)化方面，Yescarta全球銷(xiāo)售數據優(yōu)于Kymriah，2019年便實(shí)現了4.56億美元的銷(xiāo)售額，2020年更是斬獲5.63億美元。但是，Yescarta的增速正在放緩，2020年增速放緩至23.46%，這與Kymriah 同期70%的增速形成鮮明的對比。
圖：Yescarta全球銷(xiāo)售額(億美元)
(3)小結：?jiǎn)螐腒ymriah 和Yescarta全球銷(xiāo)售額的角度思考，前者接近5億美元，后者已突破5億美元的關(guān)口，成績(jì)算是亮眼。但一旦考慮到研發(fā)的成本，如吉利德科學(xué)以119億美元的天價(jià)收購Kite Pharma，銷(xiāo)售數據便可用“慘不忍睹”形容，甚至成本回收亦遙遙無(wú)期。
此外，CD19 CAR-T呈現出扎堆態(tài)勢，除了Kymriah和Yescarta外，Tecartus和Breyanzi分別于2020年和2021年獲批上市，而目前全球處于臨床階段的CD19 CAR-T產(chǎn)品更是超過(guò)百款。
同時(shí)，CD3×CD19的雙抗(如Blincyto)亦可能對這一領(lǐng)域造成沖擊，盡管CAR-T療效優(yōu)于雙抗，但較高的風(fēng)險(如CRS、NT)令不少醫生和患者望而卻步。
阿基侖賽注射液，何去何從
阿基侖賽注射液超百萬(wàn)元的定價(jià)實(shí)屬高昂，但這也是企業(yè)無(wú)奈之舉。一方面，據復星醫藥披露，截至2021年5月，復星凱特就阿基侖賽注射液累計研發(fā)投入達6.75億元。即使以120萬(wàn)元為定價(jià)且不考慮成本，也需要接近600人才能回本。
另一方面，阿基侖賽注射液為自體CAR-T細胞療法，自體CAR-T療法屬于個(gè)性化治療，制備流程繁瑣，制備成本高昂?？紤]到Yescarta在美國售價(jià)為37.3萬(wàn)美元，合計人民幣223.3萬(wàn)人民幣，120萬(wàn)元的售價(jià)實(shí)屬良心價(jià)。
面對高昂售價(jià)的CAR-T產(chǎn)品，保險有望為晚期DLBCL患者打通用藥“最后一公里”。7月14日，平安健康險i藥保(升級版)在基礎藥品清單基礎上，免費添加CAR-T治療，這是國內保險業(yè)首個(gè)將CAR-T治療納入被保項目的健康險產(chǎn)品。
更重要的是，i藥保(升級版)僅需17元/年，最高可報銷(xiāo)200萬(wàn)元，未來(lái)有望滿(mǎn)足患者使用CAR-T療法的需求。
當然，除了保險的支付外，未來(lái)，CAR-T療法有望實(shí)現門(mén)診用藥，以進(jìn)一步降低治療費用。目前，傳奇生物的JNJ-4528在CARTITUDE-2研究中納入一名門(mén)診用藥患者。
此外，通用型異體CAR-T治療有望進(jìn)一步壓縮制備成本，目前亙喜生物、傳奇生物、科濟藥業(yè)等公司均在異體CAR-T細胞療法領(lǐng)域加速研發(fā)。