冠心病離世的人數越來(lái)越多！醫生再三強調：少吃豆腐，多吃這幾樣
關(guān)鍵詞：豆腐
2月初的OADC會(huì )議，熱度至今仍未衰減，依舊是行業(yè)討論最多的話(huà)題。這次會(huì )議在創(chuàng )新藥圈引發(fā)全民關(guān)注，堪比一場(chǎng)冬奧會(huì )和春晚。事實(shí)上，這正是當下行業(yè)情緒的反映。去年至今，中國創(chuàng )新藥又走到了一個(gè)新的十字路口，大家似乎都明白國際化是接下來(lái)突破內卷的必經(jīng)之路，但普遍卻又仍然迷茫和困惑，始終還在尋找突破的方向。
醫療實(shí)踐：中國創(chuàng )新藥企業(yè)的新課題
從這次會(huì )議內容看，我比較關(guān)注的是，FDA在多處都提到了“醫療實(shí)踐”（Medical Practice）的概念，這其實(shí)是國內經(jīng)常忽視，卻又非常重要的內容。
過(guò)去國內許多公司的理念中，創(chuàng )新藥申報應該是做考卷，標準考卷就應該有同樣答案，別人這么答題給了分，我寫(xiě)出差不多的答案，你就應該批我的藥，其實(shí)這個(gè)理解并不準確。這次我們應該能感受到，對FDA而言，法規雖然是一套白紙黑字（當然也會(huì )動(dòng)態(tài)調整），但是每個(gè)不同的創(chuàng )新藥項目，醫療實(shí)踐都是不同的，甚至在同樣的項目在中美的醫療實(shí)踐也不相同。面對FDA的創(chuàng )新藥申報，可能更類(lèi)似對未知領(lǐng)域的科研探索：這個(gè)領(lǐng)域現在面臨的臨床問(wèn)題是什么，你的項目究竟有沒(méi)有解決這個(gè)問(wèn)題？
其實(shí)這次ODAC會(huì )議，FDA各種反饋以及背后的邏輯，對真正擁有深厚臨床背景，以及中美兩地多年國際化臨床經(jīng)驗的創(chuàng )新藥團隊而言，應該并不陌生或是意外。FDA在會(huì )議中的態(tài)度，也再次反映其多年來(lái)踐行的臨床研究理念。
創(chuàng )新藥研發(fā)，尤其是臨床試驗，不是簡(jiǎn)單對照監管的白紙黑字答考卷，不能抱著(zhù)60分撞線(xiàn)的僥幸心理。各個(gè)國家和地區的醫療實(shí)踐是完全不同的，背后與患者狀況、經(jīng)濟發(fā)展等諸多情況相關(guān)?？傮w而言，美國醫療實(shí)踐比中國當前醫療實(shí)踐標準更高。這意味著(zhù)Biotech滿(mǎn)足美國FDA認可的醫療實(shí)踐標準所挑戰更大，當然做出來(lái)了也才是被認可度更高的國際化水平。中國醫療實(shí)踐相對來(lái)說(shuō)是低掛的果實(shí)，但你能看到，別人也能看到。都想著(zhù)去摘低掛的果實(shí)，自然就卷起來(lái)了，而市場(chǎng)就這么大，還在壓價(jià)。要想不卷，必須去挑戰更難的問(wèn)題，這樣才能有機會(huì )摘到更豐碩的果子。
內卷驅動(dòng)國際化：既往邏輯已然失效
國內很多創(chuàng )新藥靶點(diǎn)和賽道，內卷狀況不用多說(shuō)。之所以大家還在硬著(zhù)頭皮繼續卷，無(wú)非幾種邏輯：要么拼速度，我可能先沖出來(lái)；要么拼成本，我敢降價(jià)，能替代進(jìn)口；當然還有一種是沖IPO。這幾種邏輯如今在國內還有多少機會(huì )不好說(shuō)，但如果想進(jìn)軍國際化，尤其面對FDA，顯然都不可能奏效。
同靶點(diǎn)、同機制藥物當然不是不能研發(fā)，跨國藥企也做跟隨靶點(diǎn)，且不說(shuō)PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等這些也跟隨者也不在少數。挑戰在于，同靶點(diǎn)又是同樣的適應癥應用場(chǎng)景，大概率需要在臨床上能夠真正頭對頭表現出顯著(zhù)獲益優(yōu)勢，而不是硬湊出一個(gè)小于0.05的P Value，尤其是在競爭者已經(jīng)獲批上市，并成為SOC的背景下。這樣的分子，可能需要在臨床前就在各方面都相對競爭者表現出碾壓式的優(yōu)勢。國內的fast follow，臨床前對比是否有這樣的優(yōu)勢？真相信有的話(huà)，臨床敢不敢頭對頭比較并且做出來(lái)？這都是挑戰。
如果沒(méi)有信心對同靶點(diǎn)競爭者做到碾壓，當然也不是沒(méi)有機會(huì )，那就是真正要去尋找差異化的臨床需求定位。這意味著(zhù)無(wú)論是跟隨靶點(diǎn)，還是新靶點(diǎn)、MOA或者用藥組合，都需要從真正未滿(mǎn)足的臨床需求自行探索切入，而不是跟隨MNC走出的既有開(kāi)發(fā)路徑。這需要我們的創(chuàng )新藥企業(yè)對相關(guān)疾病在國際主流（尤其是美國）的醫療實(shí)踐，包括治療格局、患者基線(xiàn)、解決臨床問(wèn)題的邏輯等各方面，有足夠深入的理解。
不少朋友擔心FDA對PD-1的尺度，未來(lái)會(huì )不會(huì )同樣反映在其他在美國進(jìn)行臨床并申報的中國創(chuàng )新藥品種上。我個(gè)人認為，大概率不會(huì )一刀切。至少對于罕見(jiàn)病等藥物可及性不太高的疾病領(lǐng)域，FDA還是會(huì )有不少槍口抬高一寸的機會(huì )。越是亟需藥物的治療領(lǐng)域，相對來(lái)說(shuō)寬容度越高，這方面中美監管的大邏輯還是相通。但如果是競爭激烈的靶點(diǎn)和適應癥，挑戰就會(huì )大很多。
FIC國際化臨床：是Development，更是Research
創(chuàng )新藥的國際化開(kāi)發(fā)，美國臨床試驗從來(lái)都不是中國臨床試驗的簡(jiǎn)單復刻或者外推。同樣一個(gè)創(chuàng )新分子，在中美兩地最適合的可能是不同癌種，甚至完全不同的聯(lián)用組合。這背后既需要國內公司對相關(guān)靶點(diǎn)MOA在不同癌種的通過(guò)外部和內部研究充分積累，更需要對中美不同的醫療實(shí)踐、患者狀況等諸多方面的有著(zhù)準確判斷，當然也包括各階段跟FDA的反復溝通。這些都來(lái)自于團隊對創(chuàng )新藥臨床研究，尤其是全球國際化標準開(kāi)展臨床試驗的多年積累和深度思考。
國內創(chuàng )新藥如果真想走向國際，中美雙報的臨床研究一定不能只是表面姿態(tài)，不能為了對投資人講故事而到美國做臨床。國內創(chuàng )新藥的臨床設計，很多來(lái)自于照抄或者微調國外同靶點(diǎn)藥物的臨床設計。但如果到美國做臨床，這些能讓你抄到的同靶點(diǎn)藥物臨床方案，大概率已經(jīng)不再滿(mǎn)足當前美國臨床醫療實(shí)踐的現狀。國內過(guò)去理解First in Class，只覺(jué)得靶點(diǎn)是新的，分子是新的，其實(shí)這不全面。能被FDA認可的FIC，臨床研究許多方面也是全新探索，譬如當前SOC，譬如末線(xiàn)患者的治療經(jīng)歷，譬如相關(guān)靶點(diǎn)機制的最新研究發(fā)現，等等，這些都需要用科學(xué)研究的思維來(lái)開(kāi)展。用國內創(chuàng )投流行的說(shuō)法，FIC的臨床試驗，一定是“在無(wú)人區進(jìn)行探索”。
我們可能需要對創(chuàng )新藥的臨床研究有更加深刻的認知。過(guò)往無(wú)論是創(chuàng )新藥企立項，或是基金投資決策，更多關(guān)注從候選分子臨床前各種比較中表現出的優(yōu)勢參數，很多時(shí)候認為候選分子定了，命運也就基本定了。對于后續臨床研究，雖然意識到投入高且難度大，但感覺(jué)這個(gè)過(guò)程只是Development，只是驗證，好不好就是賭一把。這些認知其實(shí)并不準確。
現在我們應該更能理解，創(chuàng )新藥臨床試驗不僅是Development，更是Research，如藥物發(fā)現一樣，包含諸多對未知的探索。同樣的候選分子，從方案設計到臨床運營(yíng)的各個(gè)環(huán)節的細微差別，都可能對進(jìn)展和最終結果產(chǎn)生巨大影響。
下一步突破在哪里
中國創(chuàng )新藥的下一步，需要Biotech團隊對臨床研究和中美醫療實(shí)踐有更加深刻的理解，了解臨床需求在哪里，了解哪些臨床前模型驗證更有臨床相關(guān)性，知道什么臨床前模數據可能在哪些適應癥更有機會(huì )，獲得First in human的臨床數據后，知道回頭在實(shí)驗室再來(lái)探索哪些實(shí)驗研究，并根據這些結果，如何進(jìn)一步優(yōu)化后續的臨床方案。未來(lái)投資機構對創(chuàng )新藥企價(jià)值判斷，尤其是評估希望進(jìn)軍國際化的創(chuàng )新藥企業(yè)，也應該更重視目標公司的真正開(kāi)展中美臨床試驗潛在能力，包括管理層和執行團隊從立項決策、方案制定到執行運營(yíng)等等各個(gè)方面，而不僅僅是看有沒(méi)有一個(gè)明星CMO。
這兩年的涌現出很多藥物發(fā)現的創(chuàng )新技術(shù)和創(chuàng )新療法，這當然是好事，但這些全新的探索，仍然要明確未來(lái)的臨床場(chǎng)景，以及驗證過(guò)程是否和臨床場(chǎng)景真正相關(guān)。舉個(gè)例子，我曾碰到某公司開(kāi)發(fā)的靶向胰腺癌信號通路的候選分子，介紹說(shuō)候選化合物組織分布很好，在胰腺比正常組織富集8倍，可是問(wèn)到數據來(lái)源卻是健康大鼠模型。這對實(shí)際纖維化程度嚴重的胰腺癌來(lái)說(shuō)，顯然很難反應真實(shí)的臨床場(chǎng)景。
過(guò)去十余年中，就國內創(chuàng )新藥企業(yè)能力而言，有幾次標志性突破。2011年貝達獲批?？颂婺?，是中國創(chuàng )新藥首次做出me too；2015年百濟神州和和記黃埔納斯達克IPO，是中國首次有研發(fā)型藥企登陸資本市場(chǎng)；2019年澤布替尼在美國FDA獲批上市。這些突破都在當時(shí)引發(fā)了行業(yè)外資本大舉進(jìn)入中國創(chuàng )新藥的熱潮。當下的行業(yè)迷茫，或許又到了需要一個(gè)標志性突破的關(guān)鍵節點(diǎn)。
理想情況，這個(gè)節點(diǎn)應該是，某個(gè)中國創(chuàng )新藥，針對某一種甚至多種影響力較大、患者數量較多、治療手段有限且效果不佳的適應癥，在中美兩地同步開(kāi)展臨床，并取得成功。只要關(guān)鍵性臨床數據獲得公認的顯著(zhù)優(yōu)勢，哪怕還沒(méi)有到最后獲得FDA批準，行業(yè)的熱潮也大概率會(huì )重新喚起。澤布替尼此前的美國獲批當然也是重要標志，但獲批適應癥的目標人群還是相對有限。未來(lái)真正的突破性標志，應該出現在目前針對實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)的中國創(chuàng )新藥中。