梳頭真能預防白發(fā)？這些習慣或許能幫你減緩白發(fā)增長(cháng)
關(guān)鍵詞：白發(fā)
辭丑牛、迎寅虎。近期很多文章預測了未來(lái)細胞基因療法的發(fā)展方向，綜合前述多篇文章并結合個(gè)人的一點(diǎn)分析，2022年細胞療法可能會(huì )有這三個(gè)主要的發(fā)展方向：通用型的CAR-NK等、聯(lián)合治療和體內生成CAR-T的黑科技。
01
通用型CAR-NK
這個(gè)賽道感覺(jué)出來(lái)沒(méi)多久就要內卷，除了美國有一大批納斯達克上市公司如Fate，Cellectis，Allogene等已虎視眈眈，國內如星奕昂、百濟神州、加科思等都已開(kāi)始布局和研發(fā)類(lèi)似產(chǎn)品。所用的細胞來(lái)源和技術(shù)平臺也五花八門(mén)。
這類(lèi)產(chǎn)品未來(lái)發(fā)展需要解決的主要問(wèn)題：穩定細胞來(lái)源，目前主要的來(lái)源有健康成人的PBMC，臍帶血CBMC和iPS。前面一個(gè)潛在的細胞突變風(fēng)險和可能需要多次單采帶來(lái)的來(lái)源穩定性等問(wèn)題；中間一個(gè)來(lái)源細胞數量有限，對擴增技術(shù)的挑戰大；最后一個(gè)iPS來(lái)源是否符合倫理，建庫過(guò)程是否符合GMP標準，分化技術(shù)是否可靠等。
02
聯(lián)合療法
聯(lián)合療法已有很多種不同的組合推進(jìn)到了臨床試驗階段，目前使用比較多的組合是細胞療法（CAR-T）與溶瘤病毒、細胞療法與靶向藥物、不同細胞療法（如CAR-T和HSCT）等。前面一個(gè)目前最熱門(mén)，無(wú)論是國內還是國外都有相關(guān)企業(yè)在合作共同開(kāi)發(fā)，特別是實(shí)體瘤領(lǐng)域；最后一個(gè)目前已在A(yíng)LL等細胞療法反應率高但容易復發(fā)的疾病開(kāi)展了一系列臨床試驗，有望進(jìn)一步提高患者的長(cháng)期生存率。
聯(lián)合療法未來(lái)的挑戰一是要明確組合的意義即聯(lián)合治療的biology或者M(jìn)OA要明確，這樣的聯(lián)合才能產(chǎn)生臨床療效，而不是為了聯(lián)合而聯(lián)合。二是在給藥順序、劑量和患者人群選擇等環(huán)節還需要進(jìn)一步摸索，已找到最佳的聯(lián)合治療方式和流程。
03
體內生產(chǎn)CAR-T
這個(gè)技術(shù)出現后業(yè)內普遍覺(jué)得非常fansy屬于革命性的技術(shù)之一，有點(diǎn)too good to be ture的感覺(jué)。技術(shù)優(yōu)勢非常突出，既解決了細胞擴增的難題且降低了體外擴增的成本，又提供了off-the-shelf的解決辦法。
但挑戰也不小，主要是如何定向識別T細胞將轉錄因子穩定植入進(jìn)細胞，同時(shí)又要考慮細胞體內擴增的安全性和產(chǎn)生突變的風(fēng)險等。在美國有Sana，Mustangbio等公司正計劃開(kāi)展臨床試驗，同時(shí)國內如馴鹿通過(guò)與Sana合作推動(dòng)相關(guān)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)。
細胞基因治療的技術(shù)更新迭代的速度越來(lái)越快，想要跟上乃至超越的難度越來(lái)越大，中國細胞基因治療在2017年藥監改革政策鼓勵和支持下，已出現了欣欣向榮的發(fā)展態(tài)勢，特別是2021年從IND申報的情況看，出現了差異化發(fā)展的思路和產(chǎn)品，創(chuàng )新和合作越發(fā)成為整個(gè)行業(yè)的共識和努力的方向。
最后，歡迎大家加入同寫(xiě)意細胞基因治療俱樂(lè )部，一起推動(dòng)中國細胞基因治療行業(yè)持續健康發(fā)展，讓革命性的治療技術(shù)早日造福廣大患者。
同寫(xiě)意細胞基因治療俱樂(lè )部秘書(shū)長(cháng) 張宇博士
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附：
ZS展望:細胞與基因治療未來(lái)的3種預測
Ben Hohn
細胞和基因治療 (C>s) 領(lǐng)域已初現復興，第一代商業(yè)化產(chǎn)品如 Kymriah、Yescarta 和 Luxturna 為即將到來(lái)的具有潛在變革性細胞基因療浪潮奠定了基礎，這些療法旨在解決不同的疾病領(lǐng)域。一些潛在的機會(huì )將伴隨這一變革而來(lái)，如下我們討論三種預測。
如果最終被證明效果是持久有效的話(huà)，同種異體自然殺傷 (NK) 細胞有可能取代當前腫瘤細胞療法。
盡管處于早期開(kāi)發(fā)階段，但同種異體 NK 已被證明是腫瘤學(xué)中一種新的治療模式。同種異體療法效果的持久性問(wèn)題仍然是一個(gè)未知數。Fate Therapeutics最近針對FT516的1期數據顯示，與已經(jīng)批準的自體 CAR-T相比，患者復發(fā)相對更快。
然而，其他廠(chǎng)家，如Allogene的同種異體CAR-T療法ALLO-501A，正在探索新的淋巴清除方法以提高同種異體細胞的持久性。盡管如此，同種異體NK相對于其T細胞而言表現出更強的價(jià)值定位，因為到目前為止它具有相似的效果，并且在安全性方面具有顯著(zhù)更安全的副作用剖面圖的附加優(yōu)勢。
具體來(lái)說(shuō)，迄今為止，同種異體 NK 細胞幾乎沒(méi)有發(fā)生移植物抗宿主病 （GvHD）、細胞毒性因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性 (NT) 的風(fēng)險（圖 1）。此外，能夠利用同種異體細胞源讓位于運營(yíng)優(yōu)勢，因為現貨供應產(chǎn)品具備改進(jìn)的周轉時(shí)間（TAT）、可擴展性和潛在可降低成本的優(yōu)勢。
目前，NK 正在與傳統CAR-Ts 開(kāi)發(fā)各種重疊的血液腫瘤適應癥，問(wèn)題是它們將在多大程度上替代當前的細胞療法。
圖1：正在開(kāi)發(fā)的自體與同種異體細胞療法的療效和安全性數據。每個(gè)點(diǎn)的樣本n大小設置為N：x [1]。
體內基因療法（與傳統細胞療法相比）可能是實(shí)體瘤中更突出的細胞基因技術(shù)。
越來(lái)越多的體內基因療法進(jìn)展到實(shí)體瘤的臨床試驗中（圖 2）?；虔煼ㄓ型ㄟ^(guò)幾種獨特的作用機制 (MOAs) 深化實(shí)體腫瘤治療，通過(guò)這些機制，體內基因療法可以靶向癌癥，激活腫瘤細胞凋亡，招募免疫細胞以及直接溶瘤的作用。
盡管許多實(shí)體腫瘤中的基因療法以更切題的方式起作用，通常是通過(guò)招募其他殺瘤細胞，但基于細胞的療法在克服實(shí)體癌免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）方面面臨的困難。
體內基因療法更適合處理TME，并且作為“現貨型”的選擇比自體細胞療法更有利。雖然仍處于早期開(kāi)發(fā)階段，但廣闊的管道和可能的作用機制使體內基因療法成為未來(lái)實(shí)體腫瘤治療中的富有潛在吸引力技術(shù)手段。
圖 2：Ph II+ C> 的實(shí)體瘤技術(shù)以及不同治療類(lèi)型的獨特資產(chǎn)數量 [1]。
雖然第一波細胞和基因療是單一藥物，但未來(lái)的趨勢很可能是組合療法。
制造商開(kāi)始考慮組合方法，利用各種技術(shù)的優(yōu)勢，有望在急需的疾病領(lǐng)域取得革命性的治療成果。檢查點(diǎn)抑制劑和 CAR-T 組合已經(jīng)在開(kāi)發(fā)中，而許多其他細胞和基因治療方法也在進(jìn)行中，它們在功能上也可以互補（圖 3）。
然而，需要權衡患者的獲益與風(fēng)險，因為結合這些強效療法可能會(huì )加劇潛在的甚至可能致命的不良事件（AEs），如細胞毒性釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性（NT）。對新型細胞基因治療組合的探索會(huì )繼續增長(cháng)，同時(shí)提早識別更可能引起嚴重AE反應或風(fēng)險更高的患者亞群，以更好地為治療決策提供信息。
圖 3：迄今為止對比單一療法與聯(lián)合療法的細胞基因治療試驗的概述，近30%的細胞和基因療法正在與各種療法聯(lián)合進(jìn)行研究，包括免疫類(lèi)風(fēng)濕療法、化學(xué)療法、靶向療法、放射療法、體內療法基因療法和其他細胞療法[1]。
細胞和基因治療 (C>)格局正在迅速打開(kāi)
從2021年3月至2021年11月的短時(shí)間內，進(jìn)入/退出臨床試驗的細胞基因治療產(chǎn)品出現大幅波動(dòng)。73項細胞（61項）和基因（12項）治療試驗已經(jīng)暫?；蚪K止，同時(shí)確定了68項新細胞（62）和基因（6）試驗。駕馭這個(gè)不斷變化的C>環(huán)境需要全面了解C>以及該領(lǐng)域將如何從制造、供應鏈物流到定價(jià)策略和準入問(wèn)題繼續發(fā)生變化。
[1] Endpoints news/ZS Perspective: 3 Predictions on the Future of Cell & Gene Therapies