感冒到肺炎，要多長(cháng)時(shí)間？醫生：出現這些情況，離肺炎已不遠了！
關(guān)鍵詞：肺炎
近日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，已向美國FDA尋求口服抗病毒療法Paxlovid的緊急使用授權，用于治療輕中度COVID-19患者。同時(shí)，它與聯(lián)合國支持的藥品專(zhuān)利池（Medicines Patent Pool）組織達成授權協(xié)議，旨在擴展這款療法在低中收入國家的使用。此前，默沙東（MSD）和Ridgeback Biotherapeutics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的molnupiravir已經(jīng)獲得英國監管機構的批準。這兩款口服抗病毒療法近日受到了廣泛關(guān)注。本文將結合公開(kāi)資料，與讀者詳細介紹與這兩款口服抗病毒療法的相關(guān)信息。
口服抗病毒藥是抗擊疫情的“工具箱”里的最新工具。業(yè)界專(zhuān)家表示，它們的出現對于治療新冠患者，防止重癥發(fā)生和患者死亡具有重要的作用。
口服抗病毒藥物可以直接在家中服用，給患者迅速用藥提供了便利，也減輕對醫療資源的壓力。而且，它們的穩定性高，不需要特別的儲存和運送方式，對于醫療資源相對缺乏的低中收入國家來(lái)說(shuō)，更能夠在治療新冠患者方面發(fā)揮重要作用。
目前受到關(guān)注的Paxlovid和molnupiravir在臨床試驗中都已經(jīng)表現出顯著(zhù)降低新冠患者住院或死亡風(fēng)險的療效。它們使用了兩種不同的機制來(lái)抑制新冠病毒的復制。
Molnupiravir是一種核苷類(lèi)似物，新冠病毒是一種RNA病毒，它增殖的一個(gè)關(guān)鍵步驟是利用RNA聚合酶復制編碼病毒蛋白的RNA。Molnupiravir作為合成RNA的原料加入到RNA鏈中，會(huì )導致病毒因為RNA中出現過(guò)多錯誤而死亡。
而Paxlovid通過(guò)抑制新冠病毒的3CL蛋白酶起作用。新冠病毒進(jìn)入細胞后，會(huì )利用細胞的蛋白合成機制生成包含多種功能性蛋白的長(cháng)多肽鏈。這種長(cháng)多肽鏈需要經(jīng)過(guò)3CL蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白。Paxlovid通過(guò)抑制3CL蛋白酶的活性，讓病毒的后續RNA復制過(guò)程無(wú)法進(jìn)行。
▲新冠病毒復制周期的不同階段，Paxlovid靶向蛋白酶切割步驟（圖中第5步），molnupiravir靶向RNA復制和轉譯（圖中第6步）
這兩款口服抗病毒藥物的快速開(kāi)發(fā)有望給治療新冠患者提供了新工具，同時(shí)，科學(xué)家們仍然在尋求與它們相關(guān)的一些科學(xué)問(wèn)題的答案。
比如，口服抗新冠病毒藥物的廣泛使用會(huì )不會(huì )導致耐藥性的迅速產(chǎn)生，讓它們很快失去效果？耐藥性的產(chǎn)生對我們來(lái)說(shuō)并不陌生，無(wú)論是抗生素還是抗病毒藥物，歷史經(jīng)驗顯示，它們的使用都會(huì )導致細菌和病毒產(chǎn)生耐藥性，這是自然選擇的結果。治療HIV病毒和乙肝病毒的抗病毒療法都很快讓患者體內的病毒株產(chǎn)生了耐藥性。
與治療HIV病毒和乙肝病毒的抗病毒療法不同的是，口服抗新冠病毒藥物不需要長(cháng)期服用，它們的療程通常只有5天，因此不大可能給病毒帶來(lái)長(cháng)期選擇壓力，促使耐藥病毒株的產(chǎn)生。新冠病毒產(chǎn)生突變的頻率相對較低，因此可能延緩耐藥突變株產(chǎn)生的速度。不過(guò)科學(xué)家們也指出，對耐藥病毒株的產(chǎn)生需要長(cháng)期和緊密監測。
解決耐藥性的一個(gè)主要方法是使用“雞尾酒”組合療法。因為molnupiravir和Paxlovid使用不同的機制來(lái)抑制新冠病毒的復制，理論上它們聯(lián)用可能帶來(lái)更強的效果，并且防止耐藥性的產(chǎn)生。核苷類(lèi)似物和蛋白酶抑制劑抗病毒療法的聯(lián)合使用也早有先例，治療HIV的“雞尾酒”療法之一就是將核苷類(lèi)似物與蛋白酶抑制劑聯(lián)用。
Molnupiravir和Paxlovid聯(lián)用能否帶來(lái)更好的效果還需要臨床試驗的驗證。在考慮它們的療效之外，組合療法是否會(huì )導致更強的副作用，從而限制使用人群，也是科學(xué)家們需要考慮的問(wèn)題。
提到副作用，想要在廣泛人群中使用這些口服療法，它們的安全性需要得到嚴格的驗證。此前在The Journal of Infectious Disease上發(fā)表的一篇論文中，科學(xué)家們在體外細胞實(shí)驗中，發(fā)現molnupiravir不但能夠在新冠病毒的基因組中引入突變，而且可以在哺乳動(dòng)物細胞的基因組中也引入突變。Molnupiravir會(huì )不會(huì )在人體細胞中誘發(fā)基因突變，這個(gè)潛在風(fēng)險有多大因此也是科學(xué)家們關(guān)注的問(wèn)題。在默沙東進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗中，研究人員沒(méi)有發(fā)現正常用藥劑量下的基因突變風(fēng)險?？茖W(xué)家們也建議對它的安全性進(jìn)行長(cháng)期的評估。
目前這兩款口服抗病毒療法的療效只在未接種新冠疫苗的人群中得到評估，那么它們可以用來(lái)治療接種新冠疫苗后出現突破性感染（breakthrough infection）的患者嗎？
理論上，口服抗病毒療法能夠降低體內新冠病毒的水平，對防止疾病加重產(chǎn)生作用。但是在臨床試驗中，治療接種過(guò)新冠疫苗的患者的效果可能更難衡量。因為，目前臨床試驗檢驗的是藥物預防重癥發(fā)生的效果，在打過(guò)新冠疫苗的突破性感染患者中，由于身體中已有的免疫力，出現需要住院或導致死亡的重癥比例更低。這也意味著(zhù)觀(guān)察到抗病毒療法的療效變得更為困難。而且理論上，接種新冠疫苗的一個(gè)結果是人體中的記憶B細胞和T細胞“記住”了病毒的“模樣”，在它們再次入侵的時(shí)候迅速產(chǎn)生中和抗體。如果口服抗病毒療法用藥不及時(shí)，人體的免疫反應可能已經(jīng)控制住病毒的復制。
不過(guò)口服抗病毒療法給控制疫情提供了更多的手段和策略。國際疫苗研究所（International Vaccine Institute）所長(cháng)Jerome Kim博士指出，假如在世界的某個(gè)地方出現了一種能夠逃避已有疫苗提供的免疫力的新病毒株，在獲得有效疫苗之前，口服抗病毒療法可以成為抑制病毒株擴散的一個(gè)有力工具。
不過(guò)口服抗病毒療法產(chǎn)生療效的關(guān)鍵之一是在患者受到病毒感染的早期使用。Molnupiravir和Paxlovid的臨床試驗分別在患者出現癥狀5天或3天內就開(kāi)始用藥。這對口服抗新冠病毒療法的廣泛使用提出了挑戰。擁有有效療法還不夠，我們還需要便捷快速的診斷方法，在新冠病毒感染的早期就確診患者，并且能夠讓他們迅速使用上有效的藥物。
早日終結新冠疫情是一個(gè)需要多方面協(xié)作的過(guò)程。新冠疫苗、中和抗體、口服抗病毒藥物、核酸檢測、以及公共衛生措施，都將在其中貢獻自己的力量。
注：原文有刪減
參考資料：
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