糖尿病和排汗有關(guān)？醫生提醒：出現這幾種排汗情況要警惕
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新冠肺炎疫情肆虐至今，已經(jīng)給全球人類(lèi)健康帶來(lái)重大威脅。Delta等多種新冠病毒變異株的出現，使新冠疫苗、中和抗體藥物研發(fā)雪上加霜。本文上篇結合相關(guān)文獻以及科睿唯安Cortellis數據庫，對新冠病毒變異情況進(jìn)行系統綜述。2020年1月30日，世界衛生組織（WHO）宣布新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情構成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛生事件”，發(fā)出該組織最高級別警報。這場(chǎng)疫情已然成為百年來(lái)人類(lèi)遭遇的最嚴重公共衛生危機。新冠疫情自2020年年中初步得到緩解后，又分別在2020年10～12月、2021年4月、2021年7月經(jīng)歷3次全球大規模爆發(fā)，整體呈現出無(wú)季節性與高傳播性。當前，新冠疫情仍在全球大流行，嚴重威脅各國人民生命安全和身體健康。截至2021年9月6日，全球累計確診新冠肺炎（COVID-19）患者約有2.2億人，已經(jīng)導致超過(guò)459萬(wàn)人死亡，疫情嚴重的國家包括美國、印度、英國等（圖1），多國每日新增確診超過(guò)萬(wàn)例。自2021年7月開(kāi)始的國內本土疫情（由境外輸入疫情引發(fā)）已得到有效控制，全國層面發(fā)生大規模疫情的風(fēng)險得到有效遏制。
圖1：疫情嚴重國家每日新增確診病例數
目前全球范圍內已有多款疫苗獲批上市或緊急授權使用，據OWID（Our World in Data）統計，截至2021年9月6日，40.6%的全球人口至少接種了一劑新冠疫苗（圖2），我國累計報告接種新冠疫苗超過(guò)21億劑次，完成全程接種的人數超過(guò)9億人。然而，在低收入國家，只有1.9%的人群接受了至少一劑疫苗。低接種率意味著(zhù)仍有大量人群不具備病毒免疫能力。全球短時(shí)間內仍將暴露在新冠疫情肆虐的威脅之中。
圖2：截至2021年9月6日，每100人新冠疫苗接種劑量
新冠病毒變異情況
新冠病毒自2020年1月開(kāi)始，就從原始毒株不斷演化分支出多個(gè)變異毒株種類(lèi)（圖3），這些變異株在傳播能力、臨床致病性等方面持續改變。
圖3：新冠病毒的變異進(jìn)化樹(shù)
WHO針對新冠病毒的變異情況，將主要的變異類(lèi)型分成兩大類(lèi)：“關(guān)切變異株”（Variant of concern，VOC）和“關(guān)注變異株”（Variant of interest，VOI）（表1）。VOC毒株相比VOI毒株的公共衛生風(fēng)險更高，也更受大眾關(guān)注，目前包括Alpha、Beta、Gamma和Delta毒株。除了以上兩類(lèi)，還有需要進(jìn)一步監測的變異株（Alerts for further monitoring），諸如已經(jīng)從VOI降級的Epsilon（B.1.427/B.1.429）。
表1：WHO新冠病毒變異分類(lèi)
Delta毒株于2020年10月在印度首次發(fā)現，表現出明顯更強的傳播能力與致病能力，主導了印度2021上半年的疫情爆發(fā)，并逐步成為美國、英國等國家新的主流病毒株（圖4）。目前Delta毒株已在世界各地廣泛傳播，其中包括新冠疫苗接種比例較高的多個(gè)國家。Delta變種傳染性強的一個(gè)原因是它能夠逃避免疫系統產(chǎn)生的中和抗體的中和能力，另一個(gè)原因在于它在受感染患者體內增殖速度更快，導致患者更早釋放病毒顆粒，并且釋放的病毒顆粒數目更多。廣州疾病控制和預防中心的研究人員對2021年5月21日之后在中國發(fā)現的一系列Delta感染病例的病毒載量進(jìn)行了研究，結果受到Delta變種感染的患者初次PCR檢測為陽(yáng)性時(shí)的病毒載量與2020年的病毒株相比提高了1260倍。
圖4：Delta變異毒株全球范圍流行度持續提升
新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展
現階段全球范圍內的新冠疫苗研發(fā)技術(shù)路線(xiàn)主要分為五大類(lèi)：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗（包括mRNA和DNA疫苗）和減毒疫苗。其中，滅活疫苗最突出的優(yōu)點(diǎn)是安全性好、成本低、臨床進(jìn)展快；腺病毒載體疫苗安全性較好、成本較低、進(jìn)度較快；而重組蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面都比較優(yōu)秀；mRNA疫苗目前顯示出初步療效，安全性還需要進(jìn)一步跟蹤，生產(chǎn)成本相對較高，但應對新冠病毒突變的能力比較強，因其本身就是良好的佐劑，因而，不需要其他佐劑。據Cortellis數據庫，全球獲批上市或緊急使用的新冠疫苗有19款，其中我國企業(yè)研發(fā)的有8款（表1）。
表1：全球獲批上市或緊急使用的新冠肺炎疫苗
自新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，mRNA疫苗就受到了廣泛關(guān)注，輝瑞聯(lián)合BioNTech公司推出BNT162b2，宣布其保護率達到95%。隨后，Moderna公司推出mRNA-1273，并宣布其有效率達到94.5%。2021年7月1日，The New England Journal of Medicine雜志發(fā)表了一項重要研究，分析了這兩個(gè)mRNA疫苗在真實(shí)世界研究中的效果。該論文主要研究了BNT162b2和mRNA-1273預防和緩解新冠肺炎的作用。結果顯示，針對有癥狀或無(wú)癥狀的SARS-CoV-2感染，完全接種mRNA疫苗有效率達到91%（第二劑接種14天以后），部分接種mRNA疫苗的有效率為81%（第一季接種14天以后到第二劑接種13天前）。在完全接種mRNA疫苗后，BNT162b2有效率優(yōu)于mRNA-1273（93%＞82%）。2021年8月23日，BNT162b2 mRNA新冠疫苗獲美國食品藥品監督管理局（FDA）正式完全批準，用于16歲及以上人群預防新冠肺炎，是第一個(gè)獲得FDA正式完全批準的新冠疫苗。我國企業(yè)研發(fā)的mRNA新冠疫苗也已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)階段，沃森生物與艾博生物合作的mRNA新冠疫苗是我國首個(gè)mRNA新冠疫苗，目前正在進(jìn)行國際多中心Ⅲ臨床試驗。 此外，全球范圍內也有多款新冠滅活疫苗獲批臨床使用。2021年5月26日，JAMA雜志在線(xiàn)發(fā)表了國藥中國生物集團旗下北京所、武漢所的兩款滅活新冠疫苗的Ⅲ期臨床中期詳細分析數據。結果顯示，與僅使用單純鋁佐劑相比，眾康可維的疫苗效力為72.8%，眾愛(ài)可維的疫苗效力為78.1%。然而，隨著(zhù)新冠病毒突變株的出現，野生株疫苗對突變株的保護率以及中和活性均有不同程度降低。對于4種主要突變株（Alpha、Beta、Gamma和Delta），Moderna mRNA-1273中和活性下降在1.2～6.9之間，BNT162b2在2～6.7之間，Ad26.COV2.S在1.6～3.6之間，ZF-001在1.1～2.6之間。開(kāi)發(fā)針對新冠變異毒株的疫苗成為未來(lái)趨勢，目前主要集中在“第三針”接種策略的探索上。2021年8月12日，FDA緊急授權Moderna及輝瑞/BioNTech的新冠疫苗在免疫缺陷人群中接種“第三針”，包括實(shí)體器官移植受者或被診斷患有同等程度免疫缺陷的患者。據現有研究數據，mRNA疫苗、滅活疫苗和腺病毒疫苗加強針對體內抗體水平以及突變株效果均有明顯提升。
新冠肺炎在研藥物
隨著(zhù)新冠肺炎疫情再度迎來(lái)高峰，研發(fā)針對新冠肺炎的“特效藥”刻不容緩。藥物治療是新冠治療方案中重要的一環(huán)，有效的藥物治療可以延緩疾病進(jìn)程，顯著(zhù)縮短病程，減輕疾病癥狀，有效改善疾病轉歸。目前獲批用于臨床使用的新冠肺炎治療藥物包括中藥、小分子化學(xué)藥和生物藥。據Cortellis數據庫，全球范圍內獲批或緊急使用授權的新冠藥物有20個(gè)（表1），包括瑞德西韋、法匹拉韋、巴瑞替尼以及中和抗體REGN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）等。
表1：全球范圍內獲批或緊急使用授權的新冠藥物
從疫情爆發(fā)以來(lái)，國家衛健委已連續發(fā)布了八版診療方案，目前新冠肺炎還沒(méi)有“特效藥”，常規治療手段為“肺炎基礎療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》，對于一般患者，多采用供氧治療與加強支持治療的方式；對重型、危重型患者則在抗病毒治療的基礎上，針對不同臨床表現的患者使用康復患者血漿、免疫球蛋白等免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療等其他治療手段?？共《局委熕幬锊煌扑]單獨使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林，不推薦使用羥氯喹或聯(lián)合使用阿奇霉素，可繼續試用α-干擾素、利巴韋林（聯(lián)合使用）、磷酸氯喹、阿比朵爾；免疫治療包括康復者恢復期血漿、COVID-19人免疫球蛋白以及托珠單抗。此外，國家衛健委發(fā)布的新冠肺炎診療方案從第三版開(kāi)始，之后每一版的治療方案都專(zhuān)章重點(diǎn)設置了中醫藥方劑和處置方法。其中，以“三藥三方”最具有代表性，即3個(gè)中成藥——金花清感顆粒、連花清瘟膠囊/顆粒、血必凈注射液，3個(gè)中藥方劑——清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方。國家藥品監督管理局已批準將治療新冠肺炎的適應證納入“三藥”藥品說(shuō)明書(shū)的功能主治中，而“三方”中的清肺排毒顆粒和化濕敗毒顆粒已獲得中藥新藥臨床試驗批件。除已獲批或緊急授權使用的新冠肺炎藥物，全球臨床在研的藥物有368個(gè)，其中上市申請有4個(gè)，臨床Ⅲ期有110個(gè)，臨床Ⅱ期有180個(gè)，臨床Ⅰ期有74個(gè)（圖1）。
圖1：全球新冠肺炎在研藥物研發(fā)階段
從在研藥物的作用機制來(lái)看，排名前5的分別為COVID-19棘突糖蛋白抑制劑、COVID-19棘突糖蛋白調節劑、COVID-19復制酶多蛋白1ab抑制劑、IL-6受體拮抗劑、COVID-19復制酶多蛋白1a抑制劑（圖2）。
圖2：全球新冠肺炎在研藥物作用機制
獲批中和抗體藥物
使用康復者血漿進(jìn)行治療，是應對復雜突發(fā)傳染病的一種快速有效的應急措施，但由于血漿來(lái)源有限，較難大規模應用于臨床，而具有中和活性的單克隆抗體具有靶點(diǎn)明確、純度高、可大規模制備等優(yōu)勢，是應對傳染病防治的有力武器。中和抗體通過(guò)特異性地結合S蛋白，阻斷病毒與宿主細胞受體ACE2蛋白，抑制病毒感染正常細胞。中和抗體作為有希望的新冠病毒特異性治療藥物，已經(jīng)在臨床研究中展現很好的治療效果。目前，全球范圍內獲批臨床使用的中和抗體主要有5款。Bamlanivimab和Etesevimab是分別從美國和中國新冠肺炎康復患者的血液樣本中發(fā)現的、針對新冠病毒刺突蛋白的IgG1單克隆中和抗體，這兩個(gè)中和抗體藥物是禮來(lái)公司分別從加拿大AbCellera公司和上海君實(shí)生物（與中國科學(xué)院微生物研究所合作研發(fā)）引進(jìn)的。Bamlanivimab早在2020年11月獲得FDA緊急授權使用，成為第一個(gè)獲得新冠肺炎授權EUA的單克隆抗體。2021年2月，FDA批準Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法的緊急使用授權。2021年4月，FDA又撤銷(xiāo)了于2020年11月授予Bamlanivimab的緊急使用授權。有分析發(fā)現Bamlanivimab單藥用于SARS-CoV-2變異病毒時(shí)，會(huì )產(chǎn)生耐藥性，FDA認為繼續使用該藥物的潛在風(fēng)險將大于獲益。另外，由于Bamlanivimab/Etesevimab對Gamma突變型和Beta突變型產(chǎn)生耐藥，且這兩種突變在美整體感染比例超過(guò)11%，2021年6月，美國相關(guān)政府宣布在美國暫停供應Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法直至另行通知。直到2021年9月，基于對FDA最新的新冠病毒變異頻率數據的評估，FDA和ASPR（美國應急準備與反應助理部長(cháng)辦公室）才宣布恢復Bamlanivimab/Etesevimab雙抗體療法在美國全境的運輸和分發(fā)，不再包含使用限制。除此之外，2020年11月，FDA授予再生元公司中和抗體組合療法REGEN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）緊急使用授權。由韓國藥企Celltrion研發(fā)的Regdanvimab中和抗體也在2021年2月獲韓國藥品安全部門(mén)的有條件上市許可。2021年5月，FDA授予葛蘭素史克與Vir公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的中和抗體Sotrovimab緊急使用授權，用于病毒檢測為陽(yáng)性、有高風(fēng)險發(fā)展為嚴重新冠肺炎的輕度至中度成人和青少年患者。
在研中和抗體藥物
除已獲批的幾款中和抗體之外，仍有大量中和抗體分子處于研發(fā)階段。據Cortellis數據庫，截至2021年9月26日，全球在研的新冠肺炎中和抗體藥物已有上百個(gè)，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的有23個(gè)（表2）?？鐕扑幩幤笕缍Y來(lái)、阿斯利康、葛蘭素史克、艾伯維等都有各自的產(chǎn)品都在有序開(kāi)展臨床試驗。阿斯利康的AZD7442療法Ⅲ期臨床試驗結果顯示雖然其有效率未能達到目標，但對于暴露后尚未感染的患者或有預防性效果。國內藥物研發(fā)機構在中和抗體藥物的開(kāi)發(fā)中也處于世界前列。除中國科學(xué)院微生物研究所與君實(shí)生物合作開(kāi)發(fā)的Etesevimab率先在美國獲得緊急使用授權，清華大學(xué)與騰盛博藥合作開(kāi)發(fā)的BRII-196、BRII-198；百濟神州和丹序生物合作開(kāi)發(fā)的的DXP-593、DXP-604；邁威生物研發(fā)的MW-33；神州細胞、綠葉制藥、濟民可信等企業(yè)研發(fā)的抗新冠病毒中和抗體藥物也相繼進(jìn)入臨床研究階段。
表2：全球范圍內處于臨床研發(fā)階段的中和抗體
由于新冠病毒變異主要出現在S蛋白中，而中和抗體是特異性地結合S蛋白，因此，現有的中和蛋白很多都會(huì )面臨有效性降低的風(fēng)險。當前全球流行的Delta變異株相較于其他變異株，則在S蛋白上新增了3個(gè)重要突變“L452R”、“T478K”和“P681R”。其中，L452R突變既增加了S蛋白對受體的親和力，又降低了抗體識別，包括恢復期血清中存在的抗體以及一些臨床上重要的中和單克隆抗體的識別；T478K突變可能會(huì )直接增強S蛋白和受體的相互作用，并以此逃避免疫系統監視；P681R突變可間接增強S蛋白介導的病毒入侵細胞過(guò)程，從而增加病毒的傳染力。Cell雜志上發(fā)表的一篇綜述表明，Casirivimab、Imdevimab、Etesevimab與Sotrovimab對于Delta變異仍具有一定有效性，而B(niǎo)amlanivimab已對多種變異表現出較弱的中和能力（圖3）。研究結果顯示，Sotrovimab對目前受到關(guān)注的新冠突變病毒株均保持活性，包括最初在巴西發(fā)現的P.1變體、美國加利福尼亞州發(fā)現的B.1.427/B.1.429變體、南非發(fā)現的B.1.351變體、英國發(fā)現的B.1.1.7變體、紐約發(fā)現的B.1.526變體和印度發(fā)現的B.1.617變體。
在臨床開(kāi)發(fā)階段的中和抗體中，艾伯維開(kāi)發(fā)的ABBV-47D11和Adagio公司開(kāi)發(fā)的ADG-20具有“廣譜”的中和效力，能夠對同一譜系的多種冠狀病毒產(chǎn)生中和效應。體外嵌合病毒實(shí)驗數據表明，騰盛博藥開(kāi)發(fā)的BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對廣受關(guān)注的主要病毒變異株Alpha、Beta、Gamma、Epsilon以及Delta保持中和活性。國藥集團中國生物楊曉明研究員團隊最新發(fā)現針對Delta變異毒株有效的單克隆抗體2B11，其中和活性IC50高達5ng/ml。
圖3：目前流行的新冠突變病毒株對中和抗體療法的影響
小結
新冠疫情肆虐至今，已經(jīng)對全球公共健康、經(jīng)濟以及人們的生活方式產(chǎn)生了巨大影響。隨著(zhù)新冠疫苗的大規模應用，創(chuàng )新藥物的批準以及治療方案的不斷完善，新冠肺炎的病死率已經(jīng)得到明顯控制。然而，隨著(zhù)Delta等新冠病毒變異株的擴散，在許多國家和地區疫苗接種已有一定覆蓋率的情況下仍引起新一輪疫情，抗新冠肺炎特效藥物的研發(fā)仍然是當前首要任務(wù)。目前已有多款中和抗體藥物獲得緊急使用授權，盡管中和抗體藥物在應對新冠病毒突變方面有所欠缺，但處于臨床開(kāi)發(fā)中的部分抗體藥物對多種變異株顯示出良好效果。小分子藥物憑借著(zhù)成本低、可及性好、適合大范圍人群使用等優(yōu)點(diǎn)，有望成為抗擊新冠肺炎的利器。當前有大量的小分子藥物處于針對新冠肺炎的臨床研究階段，普克魯胺、Molnupiravir以及AT-527等藥物已經(jīng)顯示出初步的治療潛力。期望很快會(huì )有更多有效的藥物出現，終結疫情進(jìn)一步傳播與蔓延。
【參考資料】
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