高血壓患者總在半夜2、3點(diǎn)醒來(lái)？一般暗示這4個(gè)并發(fā)癥，別大意！
關(guān)鍵詞：高血壓
縱使修美樂(lè )已獲批16個(gè)適應癥，成就超百億美元年銷(xiāo)售額，創(chuàng )下自2002年上市以來(lái)累積銷(xiāo)售額達1700億美元的記錄，自身免疫藥物治療市場(chǎng)還遠未被滿(mǎn)足，全球自身免疫治療市場(chǎng)在5年內會(huì )達到1400億美元。在修美樂(lè )專(zhuān)利過(guò)期之后，包括白介素和JAK抑制劑等其他靶點(diǎn)藥物將在自身免疫藥物研發(fā)中如何前行?
全球自身免疫市場(chǎng)預測
繼續追逐修美樂(lè )建立的市場(chǎng)
修美樂(lè )建立的自免疾病市場(chǎng)分為三大塊，風(fēng)濕免疫、皮膚和胃腸道。艾伯維目前有2款自免管線(xiàn)藥物，JAK1抑制劑Rinvoq(upadacitinib)和Skyrizi(risankizumab)來(lái)加固修美樂(lè )主要自身免疫適應癥，這兩個(gè)產(chǎn)品在2020年合計銷(xiāo)售額達23.2億美元，已獲批的適應癥分別為銀屑病和RA。從正在進(jìn)行的臨床試驗看，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)方向包括賽道擁擠的銀屑病、炎癥性腸病(IBD)和新崛起的特應性皮炎。
艾伯維的主要自身免疫產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)在RA之后，銀屑病和IBD是目前自身免疫疾病治療的第二、三大市場(chǎng)，隨著(zhù)對疾病機制的研究深入，白介素開(kāi)始在多種自身免疫疾病中大放異彩。
自身免疫疾病相關(guān)主要靶點(diǎn)在銀屑病中，領(lǐng)先的Th17通路抗體產(chǎn)品為最早上市的強生的IL-12/23抑制劑烏司奴單抗(ustekinumab)和諾華IL-17A抑制劑蘇金單抗(secukinumab)，緊接其后的還有禮來(lái)的伊珠單抗 (ixekizumab)，強生的古塞庫單抗(guselkumab)和艾伯維的瑞莎珠單抗(Risankizumab)。
銀屑病和IBD已上市藥物傳統抗TNFα抗體對銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導結核復發(fā)的風(fēng)險較高，而后上市的白介素類(lèi)抑制劑將PASI 75緩解率提高至80%左右。IL-23目前看上去是斑塊狀銀屑病的主謀，IL-23濃度升高可以激活病理性Th17細胞，而對IL-17生理濃度調控皮膚角質(zhì)形成細胞無(wú)影響，所以IL-23抑制劑目前看起來(lái)也許是更優(yōu)的選擇，目前艾伯維的Risankizumab最晚進(jìn)入市場(chǎng)，但是在今年初公布的頭對頭試驗中，Risankizumab顯著(zhù)優(yōu)于secukinumab，主要有效性終點(diǎn)PASI 90評分在52周還能達到87%。Th17抗體新藥在銀屑病市場(chǎng)想要有一席之地，難免會(huì )需要進(jìn)行頭對頭一戰。
在IBD現在的治療市場(chǎng)相對銀屑病來(lái)說(shuō)，目前競爭沒(méi)有那么擁擠。強生的類(lèi)克(英夫利昔單抗)是自1998年以治療克羅恩病體征和癥狀以來(lái)就開(kāi)始在IBD開(kāi)始建立市場(chǎng)地位，而后陸續獲得批準用于克羅恩病、瘺管性克羅恩病和潰瘍性結直腸炎的的誘導及維持治療，類(lèi)克在IBD的成功為開(kāi)端，因此后續IL-23產(chǎn)品ustekinumab都首先向IBD擴展。在這個(gè)領(lǐng)域IL-23最大的對手是整合素單抗，包括武田的靶向整合素α4β7單抗vedolizumab等。
由于IL-23抗體目前在銀屑病和IBD領(lǐng)域都展現了良好療效，市場(chǎng)的擁擠程度也影響著(zhù)開(kāi)發(fā)重點(diǎn)，今年禮來(lái)的IL-23抗體藥物mirikizumab盡管在銀屑病III期也獲得了成功，但放棄了在這一領(lǐng)域繼續開(kāi)發(fā)的計劃，開(kāi)發(fā)策略轉而與艾伯維和強生在IBD領(lǐng)域競爭，其分別處于2/3期潰瘍性結腸炎試驗中研究IL-23藥物為瑞莎珠單抗和古塞庫單抗，但這些試驗的主要完成日期為2022年，禮來(lái)有機會(huì )領(lǐng)先于其他IL-23抗體藥物先上市。
JAK抑制劑加入混戰或開(kāi)辟新戰場(chǎng)
JAK抑制劑的競爭一方面是也在與白介素爭奪市場(chǎng)，包括潰瘍性結腸炎和銀屑病。另一方面是在開(kāi)辟新的適應癥，JAK抑制劑在特應性皮炎和斑禿中都突顯了療效。
第一、二代JAK抑制劑主要在JAK1、2、3靶點(diǎn)上開(kāi)發(fā)。目前從公布的臨床結果看，與已上市的Tofacitinib和正在提交上市申請的Filgotinib相比，upadacitinib在潰瘍性結腸炎誘導試驗中的數據看起來(lái)更優(yōu)。在已完成的U-ACCOMPLISH和U-ACHIEVE試驗中，無(wú)論患者是否接受過(guò)生物制品治療，第8周臨床緩解率在26-33%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的4-5%。而此前filgotinib在SELECTION II/III 期試驗中，僅在未經(jīng)生物制品治療的患者人群中達到類(lèi)似的療效。
而目前TYK2特異性抑制劑進(jìn)攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒(méi)有JAK抑制劑獲批。BMS是最早把賭注押在JAK家族的高選擇性的TYK2的公司，在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項關(guān)鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗結果，試驗評估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達到59%和64%。這個(gè)數據與白介素類(lèi)抑制劑雖然還有一點(diǎn)差距，但是在小分子藥物中已經(jīng)成為銀屑病最優(yōu)選擇。此外還在進(jìn)行銀屑病關(guān)節炎、潰瘍性結直腸炎的II期試驗。
POETYK PSO-1和POETYK PSO-2臨床試驗結果特應性皮炎的市場(chǎng)潛力在賽諾菲的IL-4/13抑制劑dupilumab的成功才被發(fā)掘，2020年銷(xiāo)售額已達40億美元，將中重度特應性皮炎的治療標準提高至EASI-75(濕疹嚴重程度較基線(xiàn)提高至少75%)，目前從III期試驗結果橫向比較看，首個(gè)在歐盟批準治療AD的JAK抑制劑baricitinib療效沒(méi)有特別亮眼，而輝瑞的abrocitinib和艾伯維的Upadacitnib三期試驗都將單藥IGA 0/1或EASI-75的有效性終點(diǎn)提高至約40%以上。目前FDA對于JAK抑制劑安全性的擔憂(yōu)，也推遲了包括特應性皮炎在內的適應癥批準。
JAK抑制劑與生物制劑單藥治療特應性皮炎療效對比斑禿市場(chǎng)因處于III期臨床階段的JAK抑制劑都獲得了FDA突破性療法認定而備受關(guān)注，其中進(jìn)度最快的為輝瑞的JAK3抑制劑PF-06651600(ritlecitinib )和禮來(lái)的Baricitinib，將搶奪第一個(gè)進(jìn)入斑禿市場(chǎng)的JAK抑制劑的位置。在今年3月，Baricitinib首先公布了首個(gè)III期(Brave-AA2)達到積極頂線(xiàn)結果，兩個(gè)劑量組(2mg和4mg)在第36周時(shí)均達到主要療效終點(diǎn)，與安慰劑相比，SALT-20有顯著(zhù)改善。而輝瑞的ritlecitinib正在進(jìn)行的II/III期試驗(Allegro-2b/3)以24周的SALT-20比例為終點(diǎn)。
另一個(gè)也處于III期的藥物Concert公司的 CTP-543在此前2020年9月公布的II期臨床數據顯示 CTP-543 8mg和12mg治療組第24周時(shí)的SALT評分相對基線(xiàn)分別平均改善78%和86%，兩組SALT評分較基線(xiàn)降低≥50%的患者比例與安慰劑對照組相比具有統計學(xué)差異。如果計劃采用24周的JAK抑制劑也能成功達到終點(diǎn)，可能會(huì )更有競爭優(yōu)勢。國內進(jìn)展最快的有恒瑞的JAK1抑制劑SHR0302片、蘇州澤璟的JAK1/2/3抑制劑杰克替尼片/乳膏。
自身免疫追逐新靶點(diǎn)
如果說(shuō)TNFα抑制劑是自免治療市場(chǎng)靶向治療的開(kāi)拓者，白介類(lèi)抗體或JAK抑制劑將這一市場(chǎng)繼續擴寬，但目前主要還是基于白介素的機制，隨著(zhù)對疾病的研究增加，各大制藥公司也在尋找可能帶來(lái)變革的新靶點(diǎn)。
例如特應性皮炎發(fā)病認為主要與Th2下游的IL-4/IL-13通路有關(guān)，但目前也發(fā)現在其上游的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (TSLP)是皮膚表皮與先天性、適應性免疫激活相互作用的關(guān)鍵，炎癥反應通過(guò)激活未成熟樹(shù)突細胞表達OX40L，進(jìn)而與OX40結合，使得Th2產(chǎn)生應答，同時(shí)上皮細胞產(chǎn)生的IL-33也會(huì )正向調節TSLP-樹(shù)突細胞-OX40 L軸，增強Th2的應答，所以抑制這條上游通路理論上可能適用于更早期的治療。
特應性皮炎發(fā)病機制及相關(guān)藥物對于OX40這個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)熱度最早集中在腫瘤研究中，認為是免疫檢查點(diǎn)共激動(dòng)劑，主要開(kāi)發(fā)的都是OX40激動(dòng)劑，但在今年6月的一個(gè)交易，使得行業(yè)目光投向了OX40阻斷型抗體，2021年6月1日，安進(jìn)與協(xié)和發(fā)酵麒麟達成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)后者的用于特應性皮炎的OX40抗體KHK4083。目前還在開(kāi)發(fā)OX40抗體用于自身免疫疾病的還有Ichnos Sciences的ISB 830，和賽諾菲在2021年初收購Kymab獲得的KY1005，都暫無(wú)臨床數據公布。但KY1005此前報告IIa期在中重度AD患者試驗已達到主要終點(diǎn)。當然，最后OX40抗體是否是AD患者的最優(yōu)解，可能還得再被與目前最優(yōu)的upadacitinib進(jìn)行比較了。
在影響Th2的通路上，是否靶向上游就是更好的治療選擇?對于TSLP抗體可能不是，2021年5月10日，安進(jìn)宣布向FDA遞交了首個(gè)TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮喘。而其開(kāi)發(fā)并不是一帆風(fēng)順，曾經(jīng)在特應性皮炎的適應癥的II期試驗失敗了。哮喘、特應性皮炎等同屬特應性疾病，不少患者也都是合并產(chǎn)生，大約50%的嚴重哮喘病例存在嗜酸性粒細胞增多癥，所以與之相關(guān)的針對IL-4/IL-13的dupilumab和針對IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細胞升高的哮喘適應癥中獲批，但非嗜酸性粒細胞增多的哮喘一直無(wú)藥可用。在名為Navigator的試驗結果證實(shí)，無(wú)論患者基線(xiàn)的嗜酸性粒細胞水平如何，Tezepelumab都能顯著(zhù)降低哮喘年發(fā)作率(AAER)。
Navigator有效性試驗結果自免新藥開(kāi)發(fā)正在加速，不會(huì )再局限于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、炎癥性腸病、銀屑病等，亦不會(huì )只局限于IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、JAK等靶點(diǎn)。在異質(zhì)性高的腫瘤治療中找到免疫治療，而在有部分伴發(fā)互通機制的自免疾病中，又如何“求同存異”的提高長(cháng)期療效和安全性。