腎囊腫悄悄變“炸彈”？這5個(gè)并發(fā)癥比囊腫更危險
關(guān)鍵詞：腎囊腫
隨著(zhù)我國上市許可人
（MAH
）制度試點(diǎn)省市審批體系的逐步執行，我國將在短期內并行兩種藥品上市審批體系：一是我國原有的藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度；二是學(xué)習歐美日等國家實(shí)行的生產(chǎn)許可和上市許可相分離的藥品上市許可人制度。
“
捆綁
”
的弊端
藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度常見(jiàn)的弊端有三點(diǎn)。
一是限制了新藥研發(fā)的積極性。新藥開(kāi)發(fā)是需要長(cháng)期資金投入的工作，藥品上市許可和生產(chǎn)許可相
“
捆綁
”
的管理制度，會(huì )導致研發(fā)機構無(wú)法擁有最終成果和市場(chǎng)權益最大化，從而使得大多數研發(fā)公司乃至生產(chǎn)企業(yè)更注重短期利益，做短平快的項目，例如化學(xué)藥舊
3.1
類(lèi)藥品的爭搶注冊。
通過(guò)技術(shù)轉讓獲得項目的生產(chǎn)企業(yè)，亦受利益驅動(dòng)而忽略技術(shù)的重要性，于是往往由于項目的技術(shù)信息不對稱(chēng)，導致最終項目成果質(zhì)量一般。最近的一致性評價(jià)所反饋的信息也可以證明上述觀(guān)點(diǎn)。
二是批準文號大量閑置，大量浪費評審資源，也導致生產(chǎn)設備的閑置率過(guò)高。從國家供給側改革的角度，大量不生產(chǎn)的
“
僵尸批文
”
及其背后
“
閑置
”
的生產(chǎn)資源正是改革的目標。對于我國藥監部門(mén)而言，
“
僵尸批文
”
的再注冊工作極大浪費了有限的注冊審批資源。
三是
“
隱性持有批準文號
”
現象。藥品批文所在的藥品生產(chǎn)企業(yè)有可能只是藥品的加工者，持有人有可能是研發(fā)機構、商業(yè)公司甚至個(gè)人。從現有的批準文號數據庫中難以獲知藥品批準文號的真正持有人。往往在發(fā)生安全問(wèn)題或利益分配不均需要通過(guò)法律途徑等手段解決時(shí)，產(chǎn)權的持有人與委托方的關(guān)系才浮出水面。
值得注意的是，這些委托生產(chǎn)所產(chǎn)生的
“
產(chǎn)權糾紛、安全責任不清
”
問(wèn)題難以通過(guò)法律途徑解決。消費者安全性的權益亦難免由于責權不清晰且責任主體之間互相扯皮、互相推諉而無(wú)法得到保障。
依據我國現有關(guān)于合同制度的規定，在發(fā)生藥品委托生產(chǎn)違約責任認定時(shí)，存在以下困難：一是違約責任主體之間關(guān)于藥品委托生產(chǎn)合同條款認識的偏差導致違約責任認定不清。由于藥品的委托生產(chǎn)工藝的復雜性，很多情況下如果事先并未將相關(guān)的數據資料記錄保存妥當，一旦發(fā)生藥品事故時(shí)，雙方的責任很難認定，容易出現相互推諉的情況。二是合同任意性使得各方主體出于自身利益的考慮，通過(guò)設定不當免責條款，減輕自身責任，不利于藥品安全性的保障。
其中的關(guān)鍵點(diǎn)在于，我國委托生產(chǎn)從明令禁止到監管制度逐漸完善的過(guò)程中，配套法規未能跟進(jìn)，以明確生產(chǎn)者、研發(fā)者、銷(xiāo)售者等其他相關(guān)責任主體的法律責任。
“
他山之石
”
適否？
建立藥品上市許可和生產(chǎn)許可相分離的管理制度，成為我國藥品上市許可制度改革發(fā)展的自然選擇和必然趨勢，那么是不是實(shí)施
MAH
許可人制度就能解決以上矛盾呢？畢竟我國不同于歐美日等發(fā)達國家，制藥企業(yè)眾多、企業(yè)發(fā)展參差不齊、誠信道德體系尚不完善，制藥企業(yè)造假而導致的藥品安全風(fēng)險事故時(shí)有發(fā)生，完全照搬歐美日等國較為成熟的經(jīng)驗來(lái)建立我國的
MAH
制度可行嗎？
歐美
VS
中國：社會(huì )和行業(yè)背景
在歐美，申請人提交了具體某一產(chǎn)品的上市申請后，若通過(guò)審批，申請人便成為
“
上市許可持有人
”
，每種產(chǎn)品都有一個(gè)對應的上市許可持有人。如果我國照搬歐美的制度，亦即將藥品上市許可和生產(chǎn)許可分成兩部分進(jìn)行管理，并擴大持有人范圍，不再要求上市許可申請人必須是生產(chǎn)企業(yè)，非生產(chǎn)企業(yè)只需在提交申請時(shí)，提交其委托生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)材料即可。
在我國現有狀況下，這種改革較容易實(shí)現，改革難度和程序變動(dòng)相對較小。同時(shí)，將申請人范圍擴大，不對申請人做過(guò)多限制，更有利于醫藥行業(yè)市場(chǎng)化發(fā)展和競爭。
不過(guò)，我國國情不同于歐美，歐美制藥行業(yè)集中度很高，整體社會(huì )誠信道德體系相對完善。此外，我國的政策執行難度還在于
MAH
潛力申請人的研發(fā)實(shí)力差距較大、責任承擔能力難確定，在這種背景下，要面對如何更有效率地對數量激增的
MAH
申請人的資格進(jìn)行認定，在批準后如何對申請人進(jìn)行監管等問(wèn)題。
日本
VS
中國：配套制度
日本
2005
年藥事法的改革或許能給我們帶來(lái)啟示。日本藥品上市的法規與我國相似度較高，是我國藥事法規體系常常會(huì )借鑒的國家之一。
2005
年，日本建立該國特有的
MAH
制度。在此之前，日本與我國目前的審批制度基本類(lèi)似，也是生產(chǎn)和上市捆綁在生產(chǎn)廠(chǎng)家一方的審批制度；
2005
年新規則將生產(chǎn)許可和上市許可的申請相互獨立，產(chǎn)品的上市許可申請由
MAH
提出。
與歐美不同的是，日本直接提出了
“
上市許可人執照
”
這一制度，
MAH
必須首先從日本厚生省部長(cháng)或縣地方長(cháng)官獲得正式批準和
/
或許可證，拿到某一類(lèi)的
MAH
執照后，才可以提出具體產(chǎn)品的上市申請。
日本規定
MAH
必須在日本境內且要符合
藥品
質(zhì)量管理規范
GQP
和藥物警戒規范
GVP
的要求，即
MAH
必須能夠保證其
產(chǎn)品質(zhì)量
。
MAH
必須設置
3
名有資質(zhì)的全職管理者：銷(xiāo)售管理、質(zhì)量保證和上市安全控制。其中，銷(xiāo)售管理對
MAH
的職責進(jìn)行總監管，確保良好的營(yíng)銷(xiāo)以及產(chǎn)品質(zhì)量和安全標準。質(zhì)量保證主要負責依據
GQP
檢查產(chǎn)品質(zhì)量，監管運輸和出入庫，并且把生產(chǎn)和質(zhì)量控制過(guò)程中的變動(dòng)信息通報給厚生省，為每種產(chǎn)品建立和確定發(fā)放標準，一旦產(chǎn)品召回，其要處理所有必要的信息溝通。上市安全控制主要負責
GVP
規范實(shí)施，在產(chǎn)品上市后監管產(chǎn)品安全，如果有任何不良反應或召回發(fā)生，負責將信息報告給日本厚生省。
由此可見(jiàn)，日本在進(jìn)行《藥事法》改革同時(shí)，對
GVP
、
GQP
、
GSP
、上市后再審查、不良反應責任救濟等多項配套制度進(jìn)行完善，為上市許可和生產(chǎn)許可的分離奠定堅實(shí)的制度保障基礎。
而我國目前
MAH
相應配套制度尚未完備，對
MAH
資格準入的要求還在摸索之中。同時(shí)，我國不同類(lèi)型企業(yè)的發(fā)展規模參差不齊，設立相應的標準及準入難度較大。對僅從事研發(fā)的機構而言，設立上市后安全責任機構存在一定困難。此外，完善相應的保障體系，目前也面臨較大的難度，需要國家從各方面去保障
MAH
責任承擔能力，最大限度地保護消費者權益。
在我國，
MAH
作為一項新的制度，其實(shí)施還需要配套措施跟進(jìn)，特別是《藥品管理法》等法律法規的修訂，需理清各方職責。當前我國
醫藥
監管與保險等整體保障體系尚不健全的情況下，這項制度所涉及的監管有效性、藥品安全、風(fēng)險分擔等社會(huì )問(wèn)題，更是試點(diǎn)省份需要關(guān)注的。
配套制度進(jìn)行時(shí)
其實(shí)，我國對
MAH
制度的配套政策也正在推進(jìn)之中。
7
月
7
日，
CFDA
《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)有關(guān)工作的通知》（食藥監藥化管
[2016]86
號）重申了藥品上市許可持有人需履行法律規定的主體責任，包括：藥物研發(fā)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》
（GCP
）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理、流通質(zhì)量管理以及上市后質(zhì)量監測與評價(jià)、不良反應監測、上市后研究、風(fēng)險獲益評估等責任；負責督促受托生產(chǎn)
企業(yè)
嚴格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》
（GMP
）的有關(guān)要求組織生產(chǎn)，并配合持有人履行上市后的監測、評價(jià)及召回、處置等責任。對于違反《藥品管理法》等法律
法規
和《試點(diǎn)方案》有關(guān)規定的持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人所在地?。ㄊ校┧幤繁O督管理部門(mén)應當依法查處，追究相關(guān)責任人的責任。
MAH
的合同模版也是試點(diǎn)省份企業(yè)所關(guān)注的。因為申請人委托生產(chǎn)藥品的，在提交上市注冊申請或者之后提交補充申請申報持有人信息時(shí)，須提交申請人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂的書(shū)面合同以及相應的技術(shù)資料等。
除了簽約金與銷(xiāo)售分成等利益分配內容，筆者預計合同的關(guān)注點(diǎn)還包括：
（1
）受托生產(chǎn)企業(yè)的真實(shí)信息及產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)所；持有人的情況；
（2
）合同主體責任，包括生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標準要求和生產(chǎn)監管職責；
（3
）藥品流通前后質(zhì)量保證、監督控制、產(chǎn)品狀況記錄；
（4
）藥品流通條件保障，委托生產(chǎn)過(guò)程中涉及醫療機構、流通主體的資格及義務(wù)；
（5
）合同相關(guān)的技術(shù)資料，生產(chǎn)工藝的操作標準和程序；
（6
）受托生產(chǎn)企業(yè)的告知義務(wù)，包括對藥品生產(chǎn)條件的變更、生產(chǎn)工藝的變更、藥品生產(chǎn)許可內容的變更、臨床實(shí)現效果的變更等；
（7
）受托生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現的藥性偏差情況、對產(chǎn)品不利影響等因素承擔告知義務(wù)；
（8
）許可人對藥品委托生產(chǎn)進(jìn)行監督檢查，并承擔藥品委托生產(chǎn)檢查責任；
（9
）受托生產(chǎn)企業(yè)與持有人關(guān)于認定偏差的處理等。
合同更多的細節規定仍待
CFDA
進(jìn)一步的規范。
（本文作者就職于識敏信息）