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關(guān)鍵詞：
尿素循環(huán)、多胺合成和天冬酰胺代謝的異常變化有助于腫瘤細胞的增殖或存活，尤其是p53缺失或突變的腫瘤細胞(Lietal、Nature、2019年)；Dengetal、NatureCommunication、2020年)。與野生細胞相比，p53缺失或突變的腫瘤細胞是否特別依賴(lài)某種代謝途徑一直是該領(lǐng)域最重要的問(wèn)題之一。英國KarenVousden教授課題組2013年的一項重要研究表明，serine缺乏會(huì )對p53缺失的腫瘤細胞造成致命傷害，而野生細胞可以通過(guò)代謝變化和細胞周期調節而存活(Maddocksetal.,Nature,2013)。
這項研究揭示了p53缺失或突變腫瘤細胞對一碳代謝酶MTHFD2的極端依賴(lài)。缺失或突變的p53會(huì )直接導致MTHFD2轉錄上調，增加線(xiàn)粒體一碳代謝通路的活性。MTHFD2的高表達一方面為p53缺失或突變的腫瘤細胞提供了合成嘌呤核苷酸所需的一碳單位，另一方面顯著(zhù)降低了細胞內活性氧的水平，增強了細胞的抗氧化能力。
此外，深入的機制研究發(fā)現，MTHFD2具有代謝非依賴(lài)的功能。MTHFD2可以在細胞核中與PARP3結合，增強腫瘤細胞中非同源末端連接(NHEJ)介導的DNA損傷修復能力，導致p53缺失或突變腫瘤細胞對MTHFD2的抑制，大大提高化療藥物Doxorubicin的敏感性。在p53野生腫瘤細胞中，抑制MTHFD2會(huì )導致AICAR的積累，刺激AMPK-p53-p21通路，從而維持基因組的穩定性，幫助細胞生存。
由于MTHFD2的高表達，p53缺失或突變的腫瘤細胞具有異常增加的一碳代謝活性和DNA損傷修復能力，從而對MTHFD2產(chǎn)生極端依賴(lài)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現MTHFD2的高表達可能是p53缺失或突變腫瘤細胞的重要代謝特征和關(guān)鍵代謝脆弱點(diǎn)。與p53野生腫瘤細胞相比，p53缺失或突變腫瘤細胞對MTHFD2的抑制更加敏感，為p53缺失或突變腫瘤的臨床治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。