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關(guān)鍵詞：
1月26日，Immunocore宣布FDA批準其雙特異性融合蛋白Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性成人轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)。
葡萄膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的侵襲性黑色素瘤。雖然是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內惡性腫瘤，但較為罕見(jiàn)，全球每年約有8000例新確診病例(美國每年1600- 2000例)。高達50%的葡萄膜黑色素瘤患者最終會(huì )發(fā)展為轉移性疾病，其中47%患者為HLA-A*02:01陽(yáng)性。發(fā)生轉移患者通常預后不良，目前還沒(méi)有公認的最佳管理或治療方法。當癌細胞擴散到眼睛以外時(shí)，僅有約一半的患者能存活一年。
Immunocore此次獲批的這款雙特異性融合蛋白tebentafusp是基于其核心技術(shù)平臺ImmTACs開(kāi)發(fā)的首個(gè)生物制劑，該蛋白一端是由工程化改造的高親和力T細胞受體（TCR）結合域，可以靶向腫瘤細胞表面的gp100；另一端是靶向T細胞表面CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成。
TCR結構域首先識別并結合到腫瘤細胞表面peptide-HLA。然后，抗CD3抗體片段招募并重定向T細胞至腫瘤細胞周?chē)?。這樣，ImmTAC就架起了癌癥細胞和T細胞之間的一座橋梁，形成免疫突觸, 激活T細胞并釋放溶解性顆粒,導致癌癥細胞死亡。
ImmTAC作用機理
FDA此項批準主要基于一項代號為IMCgp100-202的隨機III期研究的結果。該研究旨在評估tebentafusp對既往未經(jīng)治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的療效，是在轉移性葡萄膜黑色素瘤患者患者中開(kāi)展的最大規模III期研究。
該研究結果曾在2021年9月發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》 。數據顯示，與研究者選擇的其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6% 達卡巴嗪）相比，tebentafusp單藥在總生存期(OS)方面具有顯著(zhù)臨床和統計學(xué)意義優(yōu)勢，將死亡風(fēng)險降低了49%（HR：0.51；95% CI：0.37-0.71;p< 0.0001） 。
安全性方面，治療相關(guān)的不良反應是可控的，并且與藥物預期的機制一致。tebentafusp組最常見(jiàn)3級或以上不良反應為皮疹（18%）、發(fā)熱（4%）和瘙癢（5%），3級細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率<1%，且總體管理良好。未觀(guān)察到4級或致命的CRS事件。不過(guò)Kimmtrak的藥品標簽帶有黑框警告，提示CRS風(fēng)險，因為如果管理不當，可能會(huì )變得嚴重或危及生命。
Tebentafu在2021年2月份被FDA授予了針對mUM的突破性療法資格，如今獲批上市，為這類(lèi)患者提供了一種延長(cháng)生存的新選擇，填補了臨床治療手段的空白。
Immunocore公司的ImmTAC技術(shù)平臺被認為有廣闊的潛力，因為傳統的基于抗體的免疫療法只能靶向約10%的腫瘤表面蛋白，而TCR療法可以靶向細胞內和細胞外幾乎所有靶蛋白（＞90%）?；谝炎C實(shí)的T細胞浸潤人體腫瘤的機制，ImmTAC具有治療血液和實(shí)體腫瘤的潛力，包括低突變率的“冷腫瘤”。