經(jīng)常跑步鍛煉，就能預防高血脂？醫生告誡：最佳的方法或是這3種
關(guān)鍵詞：高血脂
國產(chǎn) PD-1 的揚帆
啟動(dòng)時(shí)，一線(xiàn)轉移性肺癌的護理標準已經(jīng)發(fā)生變化，臨床一線(xiàn)療法從化療變?yōu)椤该庖咧委?化療」聯(lián)合治療。鑒于 Keytruda（帕博利珠單抗）化療在臨床和統計學(xué)上顯示出對總生存期的顯著(zhù)益處，研究人員不應該將患者納入化療控制組。
第二件事，是 FDA 認為單國臨床研究數據不適用于美國患者。
FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由來(lái)自一個(gè)國家的亞洲患者組成。雖然中國是一個(gè)多民族和多民族的國家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性。
「接受此類(lèi)研究和類(lèi)似研究，與行業(yè)范圍內對臨床試驗公平代表性的承諾相沖突?！?/p>
第三個(gè)原因，是它選擇了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）作為臨床試驗終點(diǎn)，而沒(méi)有選擇總生存期終點(diǎn)（OS）。
迄今為止，FDA 對轉移性非小細胞肺癌一線(xiàn)免疫治療方案的所有批準都是基于 OS 的統計學(xué)改善?？偵嫫诒徽J為是最可靠的癌癥終點(diǎn)，并且在可以合理評估時(shí)是首選。
所以，FDA 表達了對 PFS 后繼續用藥的擔憂(yōu)，表示 ORIENT-11 在設計上顯示缺乏多樣性。
另外，FDA 還指出，申請人一直沒(méi)有就「研究設計或試驗」進(jìn)行咨詢(xún) FDA。如果咨詢(xún)了 FDA，可能會(huì )建議將信迪利單抗與 FDA 批準的具有總生存期終點(diǎn)（OS）的 PD-1 藥物進(jìn)行頭對頭研究。
風(fēng)向突變的 FDA
來(lái)拉一下時(shí)間線(xiàn)。
其實(shí)早在 2019 年，FDA 腫瘤學(xué)卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公開(kāi)呼吁中國藥企將國產(chǎn) PD-1/PD-L1 抑制劑引入美國市場(chǎng)。
「這對每個(gè)人來(lái)說(shuō)都可能是一件好事，因為我們還沒(méi)有看到西方制藥公司在價(jià)格上有所調整?！顾缡钦f(shuō)道。
他當時(shí)還表示，中國公司模仿 FDA 批準產(chǎn)品開(kāi)發(fā)新的 PD-1/PD-L1 藥物，獲得 FDA 的批準將是沒(méi)有太大懸念的，「顯然，它們可能會(huì )給出非常相似的結果，所以我們在批準這些藥物時(shí)，會(huì )很順利?！?/p>
在此之后，信達、君實(shí)、康方、百濟神州先后向 FDA 遞交了上市申請。
國內 PD-1 產(chǎn)品出海時(shí)間預測
圖源：財新莫尼塔研究數據報告
然而在 2021 年，Pazdur 卻突然轉變態(tài)度。
「用低于美國臨床對照標準的方式，在中國開(kāi)發(fā)的藥，是不值得 FDA 給予照顧來(lái)美國上市的?！?/p>
在會(huì )前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳葉刀上發(fā)表題為 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water 的文章。
文章指出，至少有 25 個(gè)來(lái)自中國的免疫抑制劑類(lèi)新藥申請，都幾乎只基于在中國做的臨床試驗數據，重申「單一國外數據不能代表美國人口」這一觀(guān)點(diǎn)，與 2019 年那次醫學(xué)會(huì )議上的公開(kāi)評論大相徑庭。
不管是疫情初期對中國外科口罩的變臉，還是之前對國產(chǎn)藥物的「無(wú)差別抵制」，FDA 出爾反爾已經(jīng)不是第一次。這次的「渣男行為」，對想出海的藥企而言，無(wú)疑是當頭一棒，所以就連禮來(lái)也吃了一個(gè)暗虧。
Fast-Follow 創(chuàng )新藥
不過(guò)，從藥物本身創(chuàng )新邏輯的角度來(lái)看，FDA 這一次雖然不厚道，可話(huà)糙、理沒(méi)那么糙。因為大部分國內所謂的創(chuàng )新藥，不過(guò)是 Fast-Follow 的產(chǎn)物。
Fast-Follow 名為快速追蹤新藥模式，指在不侵犯他人專(zhuān)利的情況下，在已有靶點(diǎn)和機理的基礎上，對新藥進(jìn)行分子結構改造或修飾，尋找作用機制相同或相似，具有新治療效果的新藥物。
Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等藥物。
Me-too 藥顧名思義，即藥物結構與首創(chuàng )藥相似，只有較小差別，這個(gè)較小的差別區分了 Me-too 藥和仿制藥。
與仿制藥不同，仿制藥完全照抄原研藥，需要等原研藥專(zhuān)利過(guò)期后才能投入市場(chǎng)。但是 Me-too 藥由于繞開(kāi)了專(zhuān)利，即便原研藥仍然在專(zhuān)利期也不需要授權。
Me-better 指改良模仿，也就是在原研藥基礎上創(chuàng )新，得到比原研藥更好的療效。
Me-worse 是指雖然繞開(kāi)了原研藥專(zhuān)利，但療效并不如原研藥，現在已經(jīng)很難獲得 NMPA 批準。
如果創(chuàng )新是頭發(fā)，那仿制藥就是锃光瓦亮的禿頭，Fast Follow 藥是三毛——禿了，但沒(méi)完全禿。優(yōu)勢是既能用較少的時(shí)間金錢(qián)成本開(kāi)發(fā)出新藥，又能規避首創(chuàng )藥的專(zhuān)利保護。
目前，所有的國產(chǎn) PD-1 抑制劑都屬于 Me-too 藥。雖然所有的國內廠(chǎng)商都號稱(chēng)自己的藥是 Me-better 藥，即藥物經(jīng)過(guò)改造后，臨床效果要好于首創(chuàng )藥，但可惜臨床試驗的結果并不能自證。
這也正是國內創(chuàng )新藥市場(chǎng)的一個(gè)縮影——創(chuàng )新性不夠。
已有的大部分創(chuàng )新藥，都是基于熱門(mén)靶點(diǎn)的研究，跟隨首創(chuàng )藥的「小打小鬧」。在中國，同類(lèi)藥物想要打敗原研藥，可以依靠 Fast-Follow 的成本優(yōu)勢，這其中，想要快速搶占市場(chǎng)更快的上市至為關(guān)鍵。
如果沒(méi)有 2019 年的醫保談判，在「First-in-class」藥廠(chǎng)吃肉之余，追隨前者腳步的 Me-too 藥廠(chǎng)依靠喝湯也能活得十分愜意。 但一輪又一輪的醫保談判就像一面「照妖鏡」，藥廠(chǎng)的創(chuàng )新能力在「照妖鏡」面前一目了然。
于是藥企又想出了一招——出海。
這次誰(shuí)也沒(méi)想到的是，反復無(wú)常的 FDA 又給藥企們上了一課。
市場(chǎng)競爭背后，患者才是主體
截至去年 12 月，NMPA 已經(jīng)批準了 12 款 PD-1/PD-L1 產(chǎn)品，涉及 11 個(gè)癌種，44 個(gè)適應癥。其中非小細胞肺癌：MSD、恒瑞、百濟神州、信達均獲批了一線(xiàn)鱗癌和腺癌。
國內 PD-1/PD-L1 臨床研究數量
PD-1 的市場(chǎng)競爭，已經(jīng)完全進(jìn)入白熱化階段。
而國內 PD-(L)1 抑制劑市場(chǎng)能否規避「內卷」的危害，已成為一個(gè)迫切需要回答的問(wèn)題。
在目前已批準的 44 個(gè)適應證中，有 25 個(gè)來(lái)自國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑，其中 16 個(gè)是重復適應證，僅有 9 個(gè)為獨家或同類(lèi)首個(gè)獲批適應證。
與之形成鮮明反差的是，在 4 個(gè)進(jìn)口 PD-(L)1 抑制劑獲批的 19 個(gè)適應證中，有 18 個(gè)仍是獨家或是同類(lèi)首個(gè)獲批適應證。
PD-(L)1 抑制劑國內獲批適應證數量及獨家或首個(gè)適應證數量
「統計標準以獲批受理號為準」
那些本就創(chuàng )新不足的國產(chǎn) PD-(L)1 抑制劑，所開(kāi)展的新臨床研究，能否滿(mǎn)足患者之前未被滿(mǎn)足的需求，將會(huì )是接下來(lái)藥企們最需要交的答卷。
畢竟，2021 年 7 月 2 日國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）發(fā)布的征求意見(jiàn)稿有如下一段：
「新藥研發(fā)應該以為患者提供更優(yōu)的治療選擇作為最高目標。以患者為核心的藥物研發(fā)，才能實(shí)現新藥研發(fā)的根本價(jià)值——解決臨床需求，實(shí)現患者獲益的最大化?！?/p>
FDA 這次話(huà)糙理不糙的「渣男行為」，其實(shí)和我國 CDE 傳達的是一個(gè)意思。
而至少目前來(lái)看，中國的創(chuàng )新藥研發(fā)，依舊任重而道遠。
[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.
[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.
[3] https://mp.weixin.qq.com/s/it4eD4tXQ1rNqqVLYjSLOQ
[4] https://mp.weixin.qq.com/s/MzWu7DJuAUgtWXJwctybiw
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/GlI6gQvdn5kBUvMx5UckzA
[6] 《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》[R].
[7]. 新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）[M].
[8].莫尼塔-醫藥生物行業(yè)雙周報：PD-1和PD-L1全球競爭格局-211227