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IND或臨床試驗申請數量是衡量創(chuàng )新藥研發(fā)水平的重要指標之一，獲批進(jìn)入臨床試驗產(chǎn)品也往往代表企業(yè)未來(lái)3~5年最具有上市潛力的品種。特別是1類(lèi)新藥臨床試驗的獲批數量上，可以看出企業(yè)在1年內創(chuàng )新研發(fā)布局的最新進(jìn)展。
根據藥智數據，2021年(截至2021.12.27)不完全統計國內獲批臨床的1類(lèi)新藥共計556個(gè)品種(1類(lèi)治療用生物制品283個(gè)，1類(lèi)化藥273個(gè))，涉及318家企業(yè)。在總體數量上較前兩年取得了大幅度的增長(cháng)。
E藥經(jīng)理人通過(guò)篩選從臨床試驗獲批數量和質(zhì)量等多維度選取了2021年在CDE斬獲1類(lèi)新藥(包括化學(xué)藥和生物制品)臨床的老牌和新貴各5家公司對比來(lái)展現創(chuàng )新的潛力。
從具體企業(yè)也上來(lái)說(shuō)，恒瑞一枝獨秀有30個(gè)品種的1類(lèi)新藥獲批臨床，其次正大天晴有16款、豪森藥業(yè)及子公司翰森生物有12款、石藥有8個(gè)品種。新貴中以信達(11款)、百濟(9款)為代表，君實(shí)、康方、加科思位列其后，但品種以生物藥為主。
從治療領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，以恒瑞、中國生物制藥、石藥集團、翰森為首的老牌企業(yè)覆蓋領(lǐng)域較為廣泛，主要涉及腫瘤、免疫、代謝、抗病毒四大治療領(lǐng)域，而以信達、百濟、君實(shí)、康方、科倫博泰(2016年成立)、加科思為代表覆蓋領(lǐng)域較為單一，主要在腫瘤領(lǐng)域有所布局，如百濟2021年沒(méi)有腫瘤領(lǐng)域之外的品種獲批臨床。
從創(chuàng )新程度的維度來(lái)說(shuō)，老牌企業(yè)除恒瑞醫藥外，其他企業(yè)已公布靶點(diǎn)的品種多以跟隨為主，FIC創(chuàng )新品種較少。相對而言新貴除了擁有更多TIGIT、KRAS G12C、SHP2等目前全球排名較前的潛在FIC品種。特別值得注意的是，恒瑞注射用SHR-A2009、百濟神州的HPK1抑制劑為全球未有獲批臨床的全新的靶點(diǎn)。
恒瑞醫藥
從治療領(lǐng)域看，恒瑞2021年獲批臨床的新藥以抗腫瘤藥（占比超過(guò)50％）為主，同時(shí)在炎癥、呼吸、眼病等領(lǐng)域都有布局，形成了豐富的產(chǎn)品鏈。
在抗腫瘤方面，IL-17A靶點(diǎn)的SHR-1314注射液、HER2靶點(diǎn)注射用SHR-A1904、CTGF靶點(diǎn)SHR-1906注射液以及多款未披露靶點(diǎn)的生物藥和小分子藥物共計16款藥物獲批臨床，其中SHR-2002注射液為無(wú)同類(lèi)藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段的靶點(diǎn)。
作為國內首個(gè)進(jìn)入臨床的PD-L1/TGFβ雙特異性抗體，恒瑞的SHR-1701注射液在2021年繼續拓展適應證，申請了包括腎細胞癌、宮頸癌、胃癌等13個(gè)新的臨床試驗。
值得注意的是，2021年恒瑞有四款ADC藥物獲批臨床，包括HER2靶點(diǎn)的SHR-A1904、以及未披露靶點(diǎn)的SHR-A2009、SHR-A1921、SHR-A1912.加上此前獲批的HER2 ADC藥物SHR-A1201(生物類(lèi)似藥)、cMET ADC藥物SHR-A1403和HER2 ADC藥物SHR-A1811.恒瑞目前至少擁有8款臨床階段ADC藥物。
YY-20394片原為瓔黎藥業(yè)研發(fā)的PI3Kδ抑制劑，2021年2月恒瑞對瓔黎藥業(yè)進(jìn)行 2000萬(wàn)美元股權投資在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益。2021年4月恒瑞獲批MIL62注射液用于復發(fā)難治B細胞非霍奇金淋巴瘤患者臨床。5月瓔黎藥業(yè)還提交了YY-20394用于復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的新藥上市申請。
在呼吸方面，SHR-1905是恒瑞布局哮喘領(lǐng)域的第三款單抗，靶向胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)，此前恒瑞已有2款擬用于哮喘的單抗藥物進(jìn)入臨床階段，分別為靶向IL-4R的SHR-1819和靶向IL-5的SHR-1703.目前全球進(jìn)展最快的是安進(jìn)和阿斯利康的TSLP單抗Tezepelumab，2021年已向 FDA 提交了生物制劑許可申請(BLA)，目前阿斯利康已在國內開(kāi)展 Tezepelumab 用于哮喘的 III 期臨床。首個(gè)布局該靶點(diǎn)的國內企業(yè)是康諾亞生物，已啟動(dòng)I期臨床。
正大天晴
HS-10241片是豪森研發(fā)的c-Met抑制劑，用于治療晚期實(shí)體瘤(肝癌、肺癌和胃癌)，已有3項臨床實(shí)驗處于臨床Ⅰ期。目前國內處于臨床研發(fā)階段的在研c-Met抑制劑有20多個(gè)，其中和黃醫藥的賽沃替尼已獲批，奧賽康的卡博替尼已提交了上市申請。
HS-10352片是一款PI3K抑制劑，用于治療乳腺癌。目前全球已經(jīng)有五款PI3K單抗獲批上市，適應癥以血液瘤和乳腺癌為主。
HS-10342是由豪森研發(fā)的CDK4/6抑制劑，擬用于治療激素受體陽(yáng)性(HR+)人表皮生長(cháng)因子受體2陰性(HER2-)的晚期乳腺癌。截至目前FDA已批準4款CDK4/6抑制劑上市，包含哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利及trilaciclib，國內也已上市CDK4/6抑制劑。首款國產(chǎn)CDK4/6抑制劑恒瑞的達爾西利也即將上市。
HS-20094注射液是豪森研發(fā)的GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑。GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)競爭激烈，全球范圍內，最領(lǐng)先的產(chǎn)品是禮來(lái)的GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑Tirzepatide。豪森獲批前國內已經(jīng)有禮來(lái)、信達生物、東陽(yáng)光藥、BI等企業(yè)4款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，Tirzepatide已進(jìn)入臨床三期階段。
石藥集團
按照受理號石藥共在CDE斬獲了15個(gè)1類(lèi)化藥IND，5個(gè)1類(lèi)生物藥IND，共涉及7個(gè)品種。其適應證重點(diǎn)聚焦在腫瘤免疫領(lǐng)域，靶點(diǎn)覆蓋了現今最為流行的PRMT5、CDK9、SYK/JAK、GLP-1、PD-1、CLDN18.2等重磅靶點(diǎn)。
東陽(yáng)光藥
按照受理號東陽(yáng)光藥共在CDE斬獲了10個(gè)1類(lèi)化藥IND，3個(gè)1類(lèi)生物藥IND，其適應證主要覆蓋了血液瘤、代謝、抗病毒領(lǐng)域，靶點(diǎn)覆蓋了GLP-1/FGF21、FLT-3.
HEC88473是國內首個(gè)獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動(dòng)劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎、減重、2型糖尿病。國內有同種布局的企業(yè)不多。
東陽(yáng)光藥獲批IND的還有苯磺酸克立福替尼、鹽酸伊非尼酮、福瑞賽定等4個(gè)小分子藥品種。其中HEC93077片擬用于治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥，東陽(yáng)光藥現有產(chǎn)品線(xiàn)中已有非布司他和苯溴馬隆兩款抗痛風(fēng)制劑，該款或將成為未來(lái)補充，2020年抗痛風(fēng)市場(chǎng)銷(xiāo)售額已經(jīng)突破了30億元。目前，國內已有多家企業(yè)布局抗痛風(fēng)創(chuàng )新藥，研發(fā)進(jìn)度靠前的有恒瑞醫藥的SHR4640片、海創(chuàng )藥業(yè)的HP501緩釋片、瓔黎藥業(yè)的YL-90148片等。
百 濟
按照受理號百濟共在CDE斬獲了11個(gè)1類(lèi)化藥IND，7個(gè)1類(lèi)生物藥IND，其適應證全部覆蓋于腫瘤領(lǐng)域，包括實(shí)體瘤和血液瘤。靶點(diǎn)覆蓋了現今最為流行的TIGIT、QX40、HPK1、BCL-2、pi3kδ。
值得關(guān)注的是，斬獲適應證最多的TIGIT靶點(diǎn)已經(jīng)成為百濟下一個(gè)“王牌靶點(diǎn)”，目前國內包括信達、君實(shí)、康方、復宏漢霖、百奧泰在內的多家生物新貴均有參與，市場(chǎng)有觀(guān)點(diǎn)認為T(mén)IGIT可能是一個(gè)比PD-1更大的免疫治療市場(chǎng)。百濟的TIGIT是中國首個(gè)進(jìn)入臨床的，百濟也是該靶點(diǎn)的布局上最為廣泛的藥企。
放眼全球羅氏、默沙東、BMS、吉利德、安斯泰來(lái)等跨國藥企均有布局，其中羅氏整體表現最為可觀(guān)，截至8月底，羅氏TIGIT+PD-L1聯(lián)合對非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌等多個(gè)適應證的一線(xiàn)治療進(jìn)行了中美布局。
OX40是百濟今年在CDE斬獲的第二個(gè)生物藥品種，用于治療晚期實(shí)體瘤。截至6月，全球在研的靶向OX40藥物共有36款，其中33款被開(kāi)發(fā)用于腫瘤的治療，尚無(wú)進(jìn)入III期臨床的產(chǎn)品。已經(jīng)進(jìn)入II期臨床的9款產(chǎn)品中，有5款已經(jīng)終止研發(fā)，并且這幾款產(chǎn)品都來(lái)自醫藥巨頭，包括阿斯利康的2款、BMS的1款、羅氏1款、輝瑞1款。國內包括百濟已經(jīng)有7家藥企獲批臨床，信達、麗珠、科望在國內布局靠前。
在小分子方面，百濟斬獲了4個(gè)品種的IND，分別為pi3kδ抑制劑、HPK1抑制劑、BCL-2抑制劑以及蘋(píng)果酸Sitravatinib膠囊。HPK1是百濟寄予厚望的一款潛在FIC的小分子藥，目前未有任何一款HPK1獲批上市，在研藥物也多處于早期階段，國內道明生物、因明生物、阿諾醫藥均有布局但進(jìn)度落后于百濟。進(jìn)度比較落后的，今年11月，百濟的pi3kδ抑制劑(用于治療晚期惡性腫瘤)剛在中國獲批臨床，國內進(jìn)度最快的要數恒瑞醫藥從瓔黎藥業(yè)引進(jìn)的林普利司目前已經(jīng)遞交了NDA，其次是信達生物從Incyte公司引進(jìn)的parsaclisib片，正在進(jìn)行3期臨床。全球方面已有多款pi3kδ抑制劑上市。
科倫博泰
按照受理號科倫共在CDE斬獲了9個(gè)1類(lèi)化藥IND，2個(gè)1類(lèi)生物藥IND，其適應證覆蓋于腫瘤、內分泌治療和抗病毒領(lǐng)域。
其中12月剛剛獲批臨床的1類(lèi)新藥KL290052膠囊并未公布靶點(diǎn)，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。目前國內已有多家藥企針對該適應證布局創(chuàng )新藥，包括正大天晴的TQA3526片、眾生睿創(chuàng )的ZSP0678片、甘萊制藥的ASC42片等。
KL590586膠囊是科倫研發(fā)的小分子選擇性靶向RET激酶抑制劑，是首個(gè)泛瘤種的精準治療藥物。今年3月，科倫博泰將該項目在歐美等區域權利有償獨家授權給Ellipses，自己保留大中華區及韓國、新加坡、馬來(lái)西亞等部分亞太地區的權利。目前全球上市的RET激酶抑制劑至少包括禮來(lái)的LOXO-292(Selpercatinib)和Blueprint Medicines研發(fā)的普拉替尼;前者已于今年11月在中國申報上市，后者普拉替尼在基石藥業(yè)引進(jìn)后已于今年3月在中國上市。根據Insight數據庫，目前在研項目超過(guò)20個(gè)。
在生物藥方向，科倫用于治療晚期實(shí)體瘤的CLDN18.2 ADC今年獲得了IND，眾所周知CLDN18.2是當下最熱門(mén)的腫瘤研發(fā)靶點(diǎn)之一，全球在研的CLDN18.2相關(guān)項目已經(jīng)多達60個(gè)，與中國公司相關(guān)的有47個(gè)，占比近80%。具體到ADC形式上，康諾亞生物/美雅珂、榮昌生物、石藥集團進(jìn)度靠前，適應證覆蓋了胃癌、胰腺癌等實(shí)體瘤。SKB336注射液則是一款靶向FXIa/FXI因子的單抗，目前全球無(wú)同類(lèi)靶點(diǎn)藥物獲批上市，研發(fā)進(jìn)度最領(lǐng)先的為拜耳開(kāi)發(fā)的Osocimab和諾華開(kāi)發(fā)的Abelacimab，二者均處于II期臨床研究階段。
君實(shí)藥業(yè)
按照受理號梳理，君實(shí)共在CDE斬獲了9個(gè)1類(lèi)生物藥IND，其適應證覆蓋腫瘤、免疫和代謝領(lǐng)域，覆蓋了PD-1/TGF-β、Claudin18.2、CTLA-4、BTLA、IL-21、IL-17A、PCSK9、BLyS等不同靶點(diǎn)。
這9款在研藥物中，同時(shí)靶向PD-1和TGF-β(轉化生長(cháng)因子-β)的雙功能融合蛋白JS201和靶向Claudin18.2的JS012備受關(guān)注。
雙抗舞臺上，并不缺少各種靶點(diǎn)的排列組合。1+1能否大于2還需要科學(xué)的驗證，而在默克、GSK、恒瑞等PD-L1/TGF-β在研產(chǎn)品已經(jīng)走向III期臨床甚至失敗的情況下，君實(shí)選擇了PD-1/TGF-β，不得不說(shuō)，這既是差異化競爭的主動(dòng)策略也是面對前車(chē)之鑒的無(wú)奈之舉。
而面對極為火熱的Claudin18.2賽道，君實(shí)選擇了去爭奪一張“入場(chǎng)券”。目前針對Claudin18.2的在研藥物已超過(guò)20款，涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T細胞療法等多種技術(shù)領(lǐng)域。從百濟神州、榮昌生物到石藥、君實(shí)，絕大多數藥企都舍不得放棄這一重要靶點(diǎn)，即使賽道已是人滿(mǎn)為患。
不過(guò)，除了重點(diǎn)夯實(shí)腫瘤領(lǐng)域的布局外，君實(shí)在免疫和代謝類(lèi)疾病上加大了布局。針對中軸型脊柱關(guān)節炎的抗IL-17A單抗和旨在治療系統性紅斑狼瘡的UBP1213sc注射液也讓君實(shí)有了更多可能。
康方生物
按照受理號梳理，康方生物共獲得了15個(gè)1類(lèi)生物藥IND，涉及5款新藥，適應證覆蓋腫瘤、免疫等疾病領(lǐng)域，覆蓋了CD73、CD47、PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4、IL-4R等不同靶點(diǎn)。
從5款藥物覆蓋的靶點(diǎn)可以看出，康方生物十分看重創(chuàng )新型靶點(diǎn)和雙抗上的布局。
靶向CD73的AK119是康方生物的重要管線(xiàn)之一，正在開(kāi)展與AK104聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤試驗。此前該款藥物也欲在新西蘭開(kāi)展用于治療輕中度COVID—19患者的臨床試驗，目前試驗情況還未可知。針對CD73這一靶點(diǎn)，阿斯利康、天境等選擇繼續前進(jìn)，諾華、禮來(lái)等則選擇了放棄，其未來(lái)走向還不是十分清晰。
CD47這一靶點(diǎn)也十分火熱，除了康方生物的AK117注射液外，信達、天境、思路迪、魯南制藥等均在此靶點(diǎn)有所布局。
而在雙抗方面，康方生物選擇了PD-1/VEGF、PD-1/CTLA-4這幾個(gè)靶點(diǎn)嘗試。熱門(mén)靶點(diǎn)之間的“混搭”，也是大多數公司的“常規操作”。不過(guò)，針對PD-1和另一靶點(diǎn)的雙抗研發(fā)并沒(méi)有想象中的那么容易，國外多家藥企在此折戟也使得后來(lái)者的研發(fā)之旅壓力倍增，能否走出不同的結局既要看技術(shù)實(shí)力也要看運氣。
信達
加 科 思
按照受理號加科思共在CDE斬獲了10個(gè)1類(lèi)化藥IND，并未涉及生物藥。其適應證全部覆蓋于實(shí)體瘤領(lǐng)域，靶點(diǎn)主要是KRAS G12C、SHP2.
KRAS G12C是當前新藥研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，國內外醫藥企業(yè)廣泛參與。加科思的KRAS G12C抑制劑是國內第2款進(jìn)入臨床的KRAS G12C抑制劑，除加科思外國內超20家藥企對該靶點(diǎn)進(jìn)行了廣泛布局，其中D-1553(益方)、GFH-925(勁方)、BPI-421286(貝達)和 GH-35(勤浩)等6家公司已處于臨床試驗階段。國外除安進(jìn)的Sotorasib(原AMG510)已批準上市外，還有Adagrasib、GDC-6036(基因泰克)、JDQ-443(諾華)和JNJ-74699157(強生)等處于臨床試驗階段。
在SHP2抑制劑這條賽道上，加科思算得上中國藥企新貴的引領(lǐng)者。其與艾伯維的合作、賽諾菲與Revelution的合作、羅氏與Relay的合作被業(yè)內成為豪門(mén)與新貴間的聯(lián)姻。截止目前，全球并沒(méi)有上市的SHP2抑制劑，在研產(chǎn)品共有5款臨床階段的SHP2抑制劑，加科思有兩個(gè)SHP2抑制劑項目。