骨質(zhì)疏松可以吃堅果嗎？醫生建議：這些堅果勸謹慎食用
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以AAV為載體的基因治療正在成為多種難治性疾病新的治療策略。
目前，在全球范圍內已有多個(gè)基因治療產(chǎn)品批準上市，如，Luxturna（（AAV-2腺相關(guān)病毒），用于治療RPE65基因突變造成的視網(wǎng)膜營(yíng)養不良，一針持續4年；CAR-T細胞則用于治療多種惡性血液腫瘤。
國內也有治療不同適應癥的多種基因治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。其中已經(jīng)有療法上市的腺相關(guān)病毒載體成為國內外的熱點(diǎn)。
隨著(zhù)基因治療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床研究的不斷深入，以AAV為載體的基因治療還將為哪些難治性疾病提供新的治療策略？基因治療的安全性如何保證？
巨頭入局，已上市三款藥物
基因病毒載體有慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關(guān)病毒載體、逆轉錄病毒載體、桿狀病毒載體等，其中腺相關(guān)病毒載體應用較廣。從ClinicalTrails.gov上注冊以AAV為載體的基因治療臨床試驗的數量的變化可見(jiàn)AAV目前的熱度，從2019年9月的190個(gè)增長(cháng)到2021年7月的256個(gè)。靶器官為肝臟的靜脈注射基因療法用于治療代謝和血液病、帕金森病、A型和B型血友病是目前國際臨床研究在研最熱的3個(gè)主要適應證。
目前，三款以重組AAV為載體的基因治療藥物已獲批上市。
Glybera于2012年在歐盟上市，使用的血清型是AAV1，主要治療脂蛋白酯酶缺乏癥（LPLD）由于其高昂的治療費用，由荷蘭UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治療公司，1998年從阿姆斯特丹大學(xué)獨立出來(lái)）開(kāi)發(fā)，目前已經(jīng)退市。
另外兩個(gè)在美國上市的AAV治療產(chǎn)品分別以AAV2和AAV9為載體，治療眼部疾?。ň褪呛图∪馕s癥。治療眼部疾病就是上文提及的Luxturna。
艾伯維將向REGENXBIO支付 3.7 億美元的預付款，REGENXBIO有可能獲得高達13.8 億美元的額外開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑。REGENXBIO和艾伯維將平均分享 RGX-314 在美國的凈銷(xiāo)售額的利潤。該交易預計將于 2021 年底完成。
RGX-314由 NAV AAV8 載體組成，該載體編碼旨在抑制血管內皮生長(cháng)因子 (VEGF) 的抗體片段。目前臨床治療使用較多的雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普都是VEGF靶點(diǎn)。而RGX-314作為一款基因療法，將編碼anti-VEGF抗體片段的基因送入細胞，注射一次可以最多管治療wAMD2年，相較于目前上市的單抗的注射頻次，依從性會(huì )大幅度上升。
國內布局：罕見(jiàn)病與眼科疾病
目前國內的AAV企業(yè)目前的產(chǎn)品戰略也是跟隨美國已上市的方向，主要有兩類(lèi)，一類(lèi)是罕見(jiàn)??；由于A(yíng)AV的全身用藥的安全性依然并不明朗，眼科疾病作為局部用藥相對比較封閉，另一類(lèi)企業(yè)就選擇眼科適應癥，除了黃斑病變還有各種罕見(jiàn)病。
國內企業(yè)目前AAV的項目主要是在臨床階段，立足于國外已獲批或國外進(jìn)度較前的產(chǎn)品的me-too或me-better，大部分項目都是罕見(jiàn)病為主。
全身罕見(jiàn)病領(lǐng)域比較出名的AAV企業(yè)有信念醫藥。信念醫藥全資子公司上海信致醫藥科技有限公司自主研發(fā)的BBM-H901注射液臨床試驗申請獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，適用于預防血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）的成年男性患者出血，BBM-H901是中國境內第一個(gè)獲批進(jìn)入注冊臨床試驗的血友病AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療藥物，同時(shí)也是一款全身給藥的罕見(jiàn)病基因療法。
在眼科罕見(jiàn)病方面，3月紐福斯的治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）患者的NR082成為國內首個(gè)獲得臨床試驗許可的眼科體內基因治療藥物，再到7月嘉因生物啟動(dòng)SMA基因治療的IIT臨床研究，乃至9月初朗昇生物啟動(dòng)先天性黑矇癥基因療法LX101的臨床研究，國內的眼科AAV領(lǐng)域2021年在國內可謂是多點(diǎn)開(kāi)花。此外，紐福斯的NR082已被美國FDA授予孤兒藥稱(chēng)號。
黃斑病變方面，紐福斯的NFS-10、領(lǐng)諾醫藥的LIN-2003是含VEGF的雙抗的AAV，因諾惟康是VEGF的AAV，上述項目目前都在臨床前階段。含VEGF雙抗的概念預計是借鑒了羅氏faricimab，faricimab是VEGF+ANG2雙靶點(diǎn)，2021年6月和7月，日本和美國分別提交了濕性年齡相關(guān)性黃斑變性糖和尿病性黃斑水腫的NDA申請，faricimab在國內也啟動(dòng)了Ⅲ期臨床研究。
指導原則尚未落地，安全性風(fēng)險高
由此可見(jiàn)，投資基因療法還有安全性的風(fēng)險，而且即使一年的臨床觀(guān)察完成了，仍有可能在上市后才發(fā)現其風(fēng)險。難怪一直非?？春没蛑委煹闹Z華公司重整基因療法部門(mén)，在2021年9月發(fā)生人事“風(fēng)暴”：掌門(mén)人離開(kāi)，多位高管涌向新的創(chuàng )業(yè)公司，剩余員工分散至其他部門(mén)。
外資準入限制拉高估值？
當前國內基因公司的估值普遍高，有分析認為，一部分原因來(lái)自對外資的準入限制。
紐福斯作為眼科AAV國內目前跑得最快的企業(yè)，2021年2月完成4億人民幣B輪融資，國方資本及華新投資共同領(lǐng)投，現有股東紅杉資本中國基金和北極光創(chuàng )投持續加注。
國內AAV企業(yè)天使輪一般融資都是千萬(wàn)級別，5000萬(wàn)元以下，研發(fā)團隊履歷漂亮的很快就融到資。A輪的融資基本再1億到2億的額度。
基因公司融資不難的其中一個(gè)原因是外資限制準入。
外商投資準入禁止主要體現在“人體干細胞、基因診斷與治療技術(shù)開(kāi)發(fā)和應用”從2007年開(kāi)始，一直被列入《外商投資產(chǎn)業(yè)指導目錄》中的禁止類(lèi)；2018年至2020年期間，則被列入《外商投資準入特別管理措施（負面清單）》中的禁止項。
人類(lèi)遺傳資源監管也對基因治療的項目慎之又慎?！度祟?lèi)遺傳資源管理條例》及《生物安全法》均明確規定，境外組織、個(gè)人及其設立或者實(shí)際控制的機構（簡(jiǎn)稱(chēng)“外方單位”）不得在我國境內采集、保藏我國人類(lèi)遺傳資源，不得向境外提供我國人類(lèi)遺傳資源。外方單位需要利用我國人類(lèi)遺傳資源開(kāi)展科學(xué)研究活動(dòng)的，應當采取與我國科研機構、高等學(xué)校、醫療機構、企業(yè)（簡(jiǎn)稱(chēng)“中方單位”）合作的方式進(jìn)行，并應當取得科技部的行政許可，但為獲得相關(guān)藥品和醫療器械在我國上市許可，在臨床機構利用我國人類(lèi)遺傳資源開(kāi)展國際合作臨床試驗、不涉及人類(lèi)遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開(kāi)展臨床試驗前，應當將擬使用的人類(lèi)遺傳資源種類(lèi)、數量及其用途向國務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門(mén)備案。
也許是監管的需要，凱特的CART T益基利侖賽注射液（FKC876）也是和復星組成合資公司復星凱特后在國內申報上市的。
諾華基因療法zolgensma10月21日在我國遞交臨床試驗申請已獲得受理。目前全球已獲批3款SMA療法，除了Zolgensma，還包括渤健的Spinraza以及羅氏的Evrysdi，后兩款都已在國內獲批，但只有Zolgensma是基因療法。Zolgensma會(huì )否成為國內首個(gè)進(jìn)口獲批的AAV基因療法，仍待觀(guān)察。
基因療法還將攻克哪些未被滿(mǎn)足的疾病領(lǐng)域？RNA技術(shù)、ADC藥物研發(fā)等等這些新技術(shù)、新的方式會(huì )對中國的醫藥創(chuàng )新帶來(lái)怎么樣的改變與機會(huì )？12月20日至22日，2021’中國醫藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì )將在杭州舉辦。屆時(shí)，E藥經(jīng)理人將與來(lái)自產(chǎn)業(yè)界、科學(xué)界、投資界的大咖們共同探討交流關(guān)于“細胞與基因治療路在何方？小分子、RNA、ADC藥物研發(fā)與創(chuàng )新將呈現何種趨勢”等話(huà)題，期待您的到來(lái)！