身體的這幾個(gè)表現，或是肝病惡化的征兆，必須及時(shí)就醫
關(guān)鍵詞：肝病
近日（10月12日），百時(shí)美施貴寶宣布，全球首個(gè)CTLA-4抑制劑逸沃（伊匹木單抗注射液）已正式在中國上市。與此同時(shí)伊匹木單抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中國的銷(xiāo)售價(jià)格被公開(kāi)（規格：50mg/10ml售價(jià)：28000元），引起業(yè)界的高度關(guān)注與討論。
公開(kāi)消息顯示，目前伊匹木單抗全球共獲批4種用法，不同適應癥的使用方法和周期不一樣，價(jià)格也不一樣，具體價(jià)格如下表所示：
注：價(jià)格單位為“元”
如此價(jià)格一出，有網(wǎng)友評論伊匹木單抗注射液定價(jià)太貴，BMS這是完全不考慮中國市場(chǎng)；這于目前正火熱的“抗癌神藥”P(pán)D-1對比，價(jià)格更是相距甚遠。
目前國內PD-1年治療費用約在4至5萬(wàn)（國產(chǎn)四大PD-1品種全部納入醫保），伊匹木單抗年費用最高134萬(wàn)，是PD-1的33倍，最低50萬(wàn)，是PD-1的13倍。如此價(jià)格一出，在沒(méi)有醫保報銷(xiāo)的情況下，只能是讓中國患者望而卻步。不過(guò)有網(wǎng)友指出，這是為維護全球定價(jià)；也有網(wǎng)友表示，貴沒(méi)問(wèn)題，關(guān)鍵是要和效果匹配，這也或許是為后面進(jìn)行醫保談判做準備，畢竟每年的醫保談判，抗癌藥都將面臨著(zhù)大幅降價(jià)。
那么伊匹木單抗注射液究竟有何特殊之處？為啥都認為價(jià)格昂貴？未來(lái)前景怎樣？國內藥企布局如何？
伊匹木單抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制劑
伊匹木單抗注射液是一種重組人源化單克隆抗體，可與細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) 結合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一類(lèi)表達于活化T細胞表面的免疫球蛋白超家族成員，通過(guò)與抗原細胞表面的受體結合，下調免疫應答，終止免疫反應。換言之，CTLA-4參與免疫負調節。故而CTLA-4抑制劑通過(guò)阻擋CTLA-4分子與其配體CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的活化和增殖，攻擊腫瘤細胞。
伊匹木單抗為CTLA-4抑制劑的代表藥物，于2011年3月25日，獲FDA批準單藥療法用于治療無(wú)法手術(shù)切除或轉移性黑色素瘤患者，是目前為止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制劑。此次作為第一個(gè)也是目前唯一在國內獲批的CTLA-4抑制劑，逸沃將與PD-1抑制劑歐狄沃（納武利尤單抗注射液）聯(lián)合，用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
1+1＞2 締造免疫治療創(chuàng )新時(shí)代
值得提及的是CTLA-4與PD1/PDL1抑制劑同為免疫檢查點(diǎn)的免疫藥物，作用機制類(lèi)似，但又有所不同，CTLA-4 抑制劑主要作用于 T 細胞發(fā)育早期，而 PD-1 抑制劑則主要作用于 T 細胞成熟后的效應階段，二者系統作用于腫瘤免疫的多個(gè)環(huán)節和維度。PD1/PDL1抑制劑可以使機體免疫正?；?，而CTLA-4抑制劑則屬于免疫增強劑，提高機體的免疫殺傷作用。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是一個(gè)把T細胞活化，一個(gè)利用活化的T細胞去殺傷腫瘤。
事實(shí)上，CTLA-4抑制劑的研究早于PD-1/PD-L1抑制劑，但由于CTLA-4抑制單藥有效率低以及副作用較大的缺點(diǎn)，被PD-1/PD-L1抑制劑“后來(lái)者居上”。
后續經(jīng)過(guò)一系列臨床研究發(fā)現，伊匹木單抗可以與PD1抑制劑聯(lián)用，起到“松剎車(chē)、踩油門(mén)”作用，相輔相成，成倍放大療效，從而獲得1+1＞2的作用。這為目前PD-1靶點(diǎn)重復、同質(zhì)化嚴重的困境帶來(lái)新的研發(fā)方向，也為CTLA-4抑制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)一步的增強了信心，同時(shí)締造免疫治療創(chuàng )新時(shí)代。
據不完全統計，截至目前伊匹木單抗注冊的聯(lián)合治療臨床試驗超過(guò)300項，主要是針對PD-1抗體敏感的腫瘤研究。另?yè)幹菙祿y計，截至目前FDA已批準了伊匹木單抗與納武利尤單抗多項聯(lián)合用藥療法，研究數據表明，組合用藥與其中任何一種藥物的單藥治療方案相比組合用藥的緩解率和生存期都取得了非常顯著(zhù)的提升。
伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合療法研究概覽
注：以上數據為手動(dòng)搜索整理，如有遺漏，歡迎補充。
此外，伊匹木單抗聯(lián)合用藥提高用藥效率，還在不斷的拓展適應癥中，尤其是在“O+Y”的聯(lián)合療法中，從一線(xiàn)到輔助治療方案不斷的開(kāi)拓研究。
此次，伊匹木單抗注射液在國內獲得的適應癥也是納武利尤單抗與伊匹木單抗（O+Y）的聯(lián)合療法，第一個(gè)也是目前唯一在國內獲批的CTLA-4抑制劑。另，據藥智數據顯示，還有O+Y雙免疫療法的經(jīng)典聯(lián)合用藥還有10余項臨床試驗已在國內處于關(guān)鍵注冊臨床橫跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多種癌種。
O+Y雙免疫療法中國臨床登記試驗進(jìn)展詳情
聯(lián)合療法激發(fā)“掘金”之旅 信達、復星、康寧杰瑞等已布局
據悉，2012年至2020年，Yervoy的銷(xiāo)售收入由7.06億美元增加至16.82億美元。另，據弗若斯特沙利文報告，全球抗CTLA-4藥物銷(xiāo)售收入于2030年預期將達到83億美元。在中國，抗CTLA-4藥物市場(chǎng)預期將于2030年達到17億美元，2024年至2030年的復合年增長(cháng)率為30.6%。
如此具有市場(chǎng)潛力前景的藥物，無(wú)疑吸引一大批制藥企業(yè)競相加入賽道中，其中信達生物與康寧杰瑞進(jìn)展最快，均已進(jìn)入臨床3期。此外，復星醫藥的重組抗 CTLA-4 全人單克隆抗體注射液（ HLX13）用于無(wú)法切除或轉移性黑色素瘤、晚期腎 細胞癌、微衛星高度不穩定性或錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌治療以及黑色素瘤輔助治療于去年獲得臨床試驗批準，進(jìn)入 I 期試驗。
國產(chǎn)伊匹木單抗生物類(lèi)似藥研究進(jìn)展
總結
目前，CTLA-4抑制劑正在不斷的積極開(kāi)發(fā)中，尤其是雙免疫療法為腫瘤治療帶來(lái)了一種全新模式后，其聯(lián)合療法適用更多瘤種及輔助/新輔助治療方面將更加受到追捧。不過(guò)就此次在中國的定價(jià)，就單藥年費用就超40萬(wàn)，對于一個(gè)普通的患者而言已經(jīng)是望而卻步，再加上聯(lián)合療法還需支付PD-1的藥價(jià)，那將是不可承受之重。希望后續國產(chǎn)CTLA-4抑制劑的快速上市，能給予原研一定的沖擊，大幅降低藥品價(jià)格，給予患者更多的用藥選擇。