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關(guān)鍵詞：荔枝
在一項新的研究中，圣猶大兒童研究醫院的研究人員證實(shí)，在某些情況下，可以在治療前預測殺癌嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）的長(cháng)期性能。這項研究提供了一個(gè)基于細胞測序的獨特框架來(lái)衡量和改善CAR-T細胞免疫療法的性能。相關(guān)研究成果于2022年7月6日在線(xiàn)發(fā)表在《癌癥發(fā)現雜志》上。論文標題為“內源性T細胞受體譜系鑒定的高效CD19特異性Car T細胞的共同軌跡“。
CAR-T細胞通過(guò)利用患者的免疫系統識別和殺死癌細胞來(lái)發(fā)揮作用。這種免疫療法已被證明對治療兒童和成人的白血病和淋巴瘤有效，但隨著(zhù)時(shí)間的推移，它有時(shí)會(huì )失敗或減弱。
利用實(shí)驗室的先進(jìn)技術(shù)，這些作者發(fā)現，在為治療準備的所有CAR-T細胞中，有少量CAR-T細胞在注入急性淋巴細胞白血?。ˋLL）兒童體內時(shí)，產(chǎn)生了最持久的抗癌活性。他們創(chuàng )建的方法框架可以用作模板來(lái)改進(jìn)其他CAR-T細胞療法，并為管理這些免疫療法的復雜性提供指導。
該論文的作者，圣猶大兒童研究醫院免疫學(xué)系的保羅托馬斯博士說(shuō)：“這是一個(gè)令人驚訝的發(fā)現?？雌饋?lái)輸注前CAR-T細胞產(chǎn)品中的少數細胞實(shí)際上有助于患者的抗腫瘤反應?！?/p>
在這項新的研究之前，研究人員假設單個(gè)制劑中產(chǎn)生的大多數CAR-T細胞是相似的，癌癥清除活性代表了這些細胞制劑的平均活性。
論文的共同作者，圣猶大兒童研究醫院免疫學(xué)系的Jeremy Chase Crawford博士說(shuō)，“我們發(fā)現，在這種情況下，一小群CAR-T細胞是清除癌癥的驅動(dòng)力。找到這些驅動(dòng)治療的CAR-T細胞的能力非常重要，因為在未來(lái)，這種方法的改進(jìn)版本可能用于識別和富集在輸注過(guò)程中對患者有幫助的CAR-T細胞，而不是那些沒(méi)有幫助的細胞?！?/p>
潛在成功的標簽
這些作者在CAR-T細胞中發(fā)現了獨特的基因表達“簽名“，這些細胞在輸注前會(huì )在體內成為效應T細胞，其中效應T細胞是殺死癌細胞的免疫細胞類(lèi)型。他們在這個(gè)標簽中發(fā)現了三個(gè)基因，它們編碼在T細胞表面表達的蛋白質(zhì)。攜帶特定表面蛋白組合的CAR-T細胞成為效應T細胞；其他CAR-T細胞變得功能失調。
這種根據表面標記對細胞進(jìn)行分類(lèi)的技術(shù)是存在的，并且可以用于富集CAR-T細胞制品，以便僅包括注定成為效應T細胞的CAR-T細胞。這些作者指出，這項新研究中發(fā)現的細胞表面標記物可能是CAR-T細胞、ALL和患者群體的組合所特有的。然而，他們開(kāi)創(chuàng )性的方法可以作為如何改進(jìn)其他CAR-T細胞療法的主要證據。
隨著(zhù)時(shí)間的推移，效應基因和功能障礙基因的表達與CAR-T細胞亞群的動(dòng)態(tài)相關(guān)。圖片來(lái)自癌癥發(fā)現，2022，doi ：10.1158/2159-8290 . CD-21-1508。
為了找到這種基因表達標簽，這些作者在實(shí)驗室收集了CAR-T細胞，然后將其注入患者體內。后來(lái)，他們在新研究后的幾周和幾個(gè)月里收集了這些病人的血液樣本。他們能夠通過(guò)單細胞RNA測序追蹤注入的CAR-T細胞的命運。
托馬斯說(shuō)，“如今，幾乎所有CAR-T細胞產(chǎn)品的評估都是在批次水平上進(jìn)行的。我們發(fā)現，您需要在單細胞水平上確定將成為患者體內關(guān)鍵效應T細胞的CAR-T細胞的表型?！?/p>
識別CAR-T細胞后代的條形碼
這種新方法將兒童癌癥患者的T細胞“條形碼“與單細胞基因表達測序結合起來(lái)。這使得他們能夠追蹤T細胞譜系。從患者體內提取的每一種原始T細胞譜系都有一種獨特的蛋白質(zhì)，即T細胞受體（TCR）。在患者體內，激活的CAR-T細胞遇到癌細胞后會(huì )分裂增殖。因此，來(lái)自患者的具有相同TCR的每個(gè)T細胞都是相同原始T細胞譜系的后代，該譜系在注入患者體內之前在實(shí)驗室中進(jìn)行了遺傳修飾。因此，TCR可以作為CAR-T細胞特定譜系的條形碼。
這些作者對輸注前的CAR-T細胞和治療后患者樣本中的TCR進(jìn)行了測序。使用機器學(xué)習，他們比較了單細胞測序獲得的基因轉錄物，以查看CAR-T細胞是否成為效應T細胞。從這一追蹤中，他們發(fā)現輸注前的少量CAR-T細胞，尤其是帶有前效應子標簽的CAR-T細胞，會(huì )成為效應子T細胞，并在患者體內增殖。
這些作者強調了團隊科學(xué)的優(yōu)勢，以及通過(guò)結合單細胞技術(shù)和大數據分析來(lái)開(kāi)發(fā)有效的癌細胞免疫療法的前景。