作為2017年FDA再授權法案（FDA Reauthorization Act，FDARA）的一部分，處方藥使用者費用法案第6次迭代（PDUFA VI）強調了促進(jìn)和推動(dòng)使用復雜適應性、貝葉斯（Bayesian）和其他新型臨床試驗設計的目標。日前，美國FDA宣布了一項試點(diǎn)會(huì )議計劃，該計劃為申請者提供了與機構工作人員會(huì )面的機會(huì )，討論將復雜創(chuàng )新試驗設計（CID）方法應用于醫療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中。在該試點(diǎn)計劃下的會(huì )議，將由FDA藥品評估與研究中心（CDER）或生物制品評估與研究中心（CBER）于2018至2022財年舉行。該試點(diǎn)會(huì )議計劃符合FDA在PDUFA VI下的承諾。對于獲準參與會(huì )議的申請者，FDA將為申請者和CDER/CBER舉行兩次會(huì )議，為醫療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者和FDA提供機會(huì )，以討論CID的監管方法。為了促進(jìn)該領(lǐng)域的創(chuàng )新，通過(guò)該試點(diǎn)會(huì )議計劃開(kāi)發(fā)的試驗設計，可以由FDA在指南或公共研討會(huì )中作為案例分析提出，包括尚未經(jīng)FDA批準的藥物的試驗設計。

背景

FDA承諾為高度創(chuàng )新的試驗設計進(jìn)行試點(diǎn)計劃，其中分析得出的性質(zhì)（例如type I error）也許不可行，而模擬對于確定試驗操作特性是必不可少的。機構還承諾會(huì )發(fā)布聯(lián)邦登記公告（Federal Register Notice），來(lái)宣布試點(diǎn)計劃、澄清試點(diǎn)計劃資格、描述提案的提交和篩選過(guò)程。

FDA目前正在宣布這一試點(diǎn)會(huì )議計劃，以滿(mǎn)足上述承諾。該試點(diǎn)計劃早期會(huì )議討論的目標，是就如何在特定藥物開(kāi)發(fā)計劃中使用擬議的CID方法提供建議，并通過(guò)允許FDA公開(kāi)展示該試點(diǎn)計劃的試驗設計來(lái)促進(jìn)創(chuàng )新，包括那些尚未獲得FDA批準的藥物的試驗設計。FDA承諾，每個(gè)財年季度可接受最多2次會(huì )議請求。

會(huì )議請求可以滾動(dòng)提交，但只有在季度截止日期前（即每財年季度的最后一天，12月31日、3月31日、6月30日和9月30日）收到的請求，才會(huì )在下一季度進(jìn)行考慮。在季度截止日期后的45天內，FDA將審核提交的內容，每季度選出最多4個(gè)會(huì )議請求——2個(gè)主要、2個(gè)候補，來(lái)進(jìn)行披露討論（disclosure discussions），并通知申請者其狀態(tài)。如果FDA和被選為主要會(huì )議請求的申請者無(wú)法就公開(kāi)披露要素達成協(xié)議，則機構將繼續提交候補會(huì )議請求。當披露討論完成后，FDA每季度將舉行最多2次會(huì )議。

獲準的會(huì )議將在約120天內對同一CID及醫療產(chǎn)品進(jìn)行初次會(huì )議和后續會(huì )議，不過(guò)這并不意味著(zhù)提議的CID適合于監管決策。同樣地，沒(méi)有獲準成為試點(diǎn)會(huì )議計劃一部分的，也并不意味著(zhù)提議的CID不適合于監管決策。沒(méi)有參與試點(diǎn)計劃的申請者可以通過(guò)現有渠道（例如Type C meeting requests、Critical Path Innovation Meetings），尋求與機構在其臨床開(kāi)發(fā)計劃上進(jìn)行互動(dòng)。

資格及篩選

參與CID試點(diǎn)會(huì )議計劃的資格包括：

申請者必須在CID提案中包含醫療產(chǎn)品的pre-IND或IND編號，以便在試點(diǎn)計劃申請中實(shí)施CID。

擬議的CID旨在為支持醫療產(chǎn)品的監管批準提供有效性的實(shí)質(zhì)性證據。

該試驗不是首次人類(lèi)研究，并且有足夠的臨床信息可用于告知擬議的CID。

申請者和FDA能夠就試驗設計信息達成協(xié)議，以便公開(kāi)披露。

FDA歡迎任何符合上述資格的CID提交會(huì )議請求。但考慮到機構希望每季度最多批準2個(gè)會(huì )議請求，目前會(huì )根據以下內容進(jìn)行篩選：

試驗設計的創(chuàng )新特性，特別是如果該創(chuàng )新具有優(yōu)于替代方法的優(yōu)勢。初步優(yōu)先考慮試驗設計，其中分析得出的性質(zhì)（例如type I error）也許不可行，而模擬對于確定試驗操作特性是必不可少的。

治療需要，即用于沒(méi)有治療選擇或治療選擇有限的疾病領(lǐng)域。

程序及提交

CID試點(diǎn)會(huì )議計劃將由以下機構共同管理：

CDER：CDER轉化科學(xué)辦公室（Office of Translational Sciences）的生物統計辦公室（Office of Biostatistics），是CDER產(chǎn)品的聯(lián)系點(diǎn)。

CBER：CBER生物統計學(xué)及流行病學(xué)辦公室（Office of Biostatistics and Epidemiology），是CBER產(chǎn)品的聯(lián)系點(diǎn)。

會(huì )議請求應以電子方式提交給相關(guān)申請（例如preIND、IND），主題為“CID Pilot Program Meeting Request for CDER”（CDER申請）或“CID Pilot Program Meeting Request for CBER”。 有關(guān)以電子格式提交監管文件的信息，請訪(fǎng)問(wèn)：

會(huì )議請求的內容應包含以下信息（不超過(guò)25頁(yè)）：

產(chǎn)品名稱(chēng)。

申請號。

擬議的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)適應癥。

背景部分包括研發(fā)計劃簡(jiǎn)介和產(chǎn)品研發(fā)狀態(tài)。

試驗目標。

選擇擬議CID的簡(jiǎn)要理由。

研究設計描述，包括治療組研究方案、隨機化策略和終點(diǎn)。

統計分析計劃的主要特征，包括但不限于分析、模型、人口分析、缺失數據處理方法和決策標準。

模擬計劃，包括將用于模擬場(chǎng)景的參數配置集，以及設計操作特性的初步評估和討論。

申請者認為不可披露的研究設計要素，以及排除的理由。

與機構討論關(guān)于適用藥物開(kāi)發(fā)計劃的具體CID擬議方法的問(wèn)題清單，監管決策過(guò)程中后續步驟的總結清單，以及與討論相關(guān)的任何支持數據。

會(huì )議請求獲準的申請者應以電子方式提交會(huì )議信息包，主題為“CID Pilot Program Meeting Package for CDER”（CDER申請）或“CID Pilot Program Meeting Package for CBER”（CBER申請）。提交時(shí)間不晚于首次會(huì )議前30天，并且不晚于后續會(huì )議前90天。

初始會(huì )議包應包含以下信息：

產(chǎn)品名稱(chēng)

申請號。

擬議議程，包括討論每個(gè)議程項目所需的時(shí)間。

供討論的問(wèn)題清單，以及解釋每個(gè)問(wèn)題需求或背景的簡(jiǎn)要概述。

統計方法的詳細描述，包括但不限于分析、模型、人口分析、缺失數據處理方法和決策標準。

詳細的模擬報告。

總體結論，包括基于設計特征和分析的模擬操作特性的簡(jiǎn)要概述，以及在給出模擬結果的情況下對CID效用的討論。

后續會(huì )議包應包含以下信息：

產(chǎn)品名稱(chēng)。

申請號。

更新的背景部分，包括研發(fā)計劃簡(jiǎn)介、產(chǎn)品研發(fā)狀態(tài)和迄今為止的臨床數據（如果適用）。

擬議議程，包括討論每個(gè)議程項目所需的時(shí)間。

供討論的問(wèn)題清單，以及解釋每個(gè)問(wèn)題需求或背景的簡(jiǎn)要概述。

更新的用于模擬的程序（如果適用）。

可支持討論的新信息摘要。

會(huì )議摘要將在每次會(huì )議后60天內發(fā)給申請者。