尿酸高的人真的不能碰玉米嗎？醫生直言：想要降尿酸，建議常吃6物
關(guān)鍵詞：尿酸
在中國，肺癌的發(fā)病人數和死亡人數都位居所有癌癥的前列，并且，已經(jīng)上市的藥物還遠遠不能滿(mǎn)足病人的需求。據統計目前全球有超過(guò)200種抗肺癌藥物處于臨床研究階段，綜合考慮治療效果、創(chuàng )新程度、銷(xiāo)售前景，新康界選取其中10個(gè)潛力最大的進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)，這些藥物包括了新型的小分子激酶抑制劑、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、新靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物，其中也包含了一些國產(chǎn)藥物。
Canakinumab
Canakinumab是一種人源化單克隆IL-1beta特異性抗體，對其他IL-1家族沒(méi)有結合能力，IL-1?是一個(gè)重要的調節免疫系統的蛋白，活性過(guò)高可導致自身免疫紊亂，進(jìn)一步可能導致動(dòng)脈粥樣硬化等心血管問(wèn)題。此藥已經(jīng)被批準治療多種自身免疫疾病，2017年8月舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）上發(fā)布的Canakinumab抗炎血栓形成的結果研究(CANTOS)讓人們看到此藥預防治療肺癌的潛力。一項探索性分析顯示，服用此藥后肺癌發(fā)病率及死亡率顯著(zhù)降低，在中位數為3.7年的隨訪(fǎng)后，肺癌的發(fā)生率降低了67%，而癌癥死亡率的明顯劑量依賴(lài)性風(fēng)險降低，達到了藥物劑量最高的51%。炎癥普遍被認為和癌癥的發(fā)生和發(fā)展有著(zhù)密切的關(guān)聯(lián)，這項臨床研究結果有力的證明了這種觀(guān)點(diǎn)，同時(shí)，為人們提供了一種全新的潛在的癌癥預防和治療的方法。目前諾華已經(jīng)遞交申請，正式啟動(dòng)專(zhuān)門(mén)評估Canakinumab預防肺癌風(fēng)險的3期臨床試驗。
Plinabulin
Plinabulin是萬(wàn)春藥業(yè)(BeyondSpring)開(kāi)發(fā)的一種免疫治療藥物，它是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，通過(guò)激活GEF-H1導致蛋白質(zhì)c-Jun的活化。激活的c-Jun進(jìn)入樹(shù)突狀細胞的細胞核，上調免疫相關(guān)基因，進(jìn)而激活一系列相關(guān)基因，促進(jìn)樹(shù)突細胞（DC）成熟、T細胞活化和預防中性粒細胞減少。臨床前研究中已經(jīng)顯示，Plinabulin可防止由不同抗腫瘤機制的化療藥物引起的中性粒細胞減少。2018年的ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學(xué)研討會(huì )上，萬(wàn)春藥業(yè)公開(kāi)了Plinabulin多項研究的積極數據，其中一項全球2/3期臨床試驗研究共募集了55例晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。試驗結果顯示Plinabulin（20毫克/平方米）與Neulasta相比，對嚴重中性粒細胞減少癥的持續時(shí)間（DSN）非常相似，4級中性粒細胞減少的發(fā)生率幾乎相同（15%比14%）。Plinabulin目前已經(jīng)開(kāi)始準備進(jìn)入III期臨床試驗，此外，還將進(jìn)行與PD-1抑制劑以及CTLA-4抑制劑等免疫治療藥物聯(lián)用的研究。
Ensartinib
Ensartinib是由貝達藥業(yè)控股子公司Xcovery HoldingCompany LLC開(kāi)發(fā)。Ensartinib是新一代ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase，間變性淋巴瘤激酶）抑制劑，ALK是一種受體酪氨酸激酶，與血液、間質(zhì)和實(shí)體三大類(lèi)型腫瘤相關(guān)。體外研究有發(fā)現此藥對MET、LTK、ROS1和SLK等也有抑制作用。體外細胞研究發(fā)現Ensartinib的抑癌能力是傳統ALK抑制劑的10倍，而且對于導致克唑替尼耐藥的L1196M和C1156Y突變，Ensartinib也表現出較強的抑制活性。最近披露的臨床研究結果顯示Ensartinib對于未經(jīng)ALK靶向治療的患者可達80%的有效率，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為26.2個(gè)月。目前Ensartinib正在進(jìn)行國際多中心III期臨床研究。
AC0010馬來(lái)酸艾維替尼
馬來(lái)酸艾維替尼是由艾森醫藥研發(fā)的第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌，2014年9月獲得中國CFDA和美國FDA的臨床研究批件；2015年艾維替尼分別在中國和美國啟動(dòng)Ⅰ臨床研究，成為第一個(gè)進(jìn)入中國臨床研究并同步開(kāi)展美國臨床研究的自主創(chuàng )新藥物。至2016年初，在中國完成了I期臨床評估，收獲了預期效果，2016年8月25日，馬來(lái)酸艾維替尼獲CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件，獲得CDE的書(shū)面支持，確定了有條件批準的注冊臨床方案。美國的臨床研究也在包括國際上最大的癌癥研究中心——美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內的四大癌癥中心啟動(dòng)，AC0010的臨床Ⅱ/Ⅲ期研究預計將在2017年完成，但截止目前艾森醫藥方面還沒(méi)公布臨床研究結果，也讓人對此藥的前景產(chǎn)生了疑問(wèn)。
Avelumab
Avelumab是一種靶向PD-L1的人源性Ig-G1單克隆抗體，為默克、輝瑞及禮來(lái)共有，在美國已獲批用于治療轉移性Merkel細胞癌以及晚期膀胱癌，實(shí)際上它最初被開(kāi)發(fā)用于NSCLC的治療，在PD1抗體Opdivo, Keytruda相繼被批準治療NSCLC的情況下，人們有理由相信PD-L1抗體也可能獲得相似的治療效果。實(shí)際上早期的研究結果支持人們這種想法：Avelumab在一項名為JAVELIN研究早期臨床研究中，結果顯示中位隨訪(fǎng)13周，Avelumab的ORR為22.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為17.6周。但是好景不長(cháng)，2018年2月默克/輝瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到達主要終點(diǎn)：Avelumab作為二線(xiàn)療法相比多西他賽未能顯著(zhù)改善PD-L1陽(yáng)性（PD-L1表達水平≥1%）患者的總生存期（OS）。不過(guò)值得安慰的是，對于PD-L1高表達（≥50%，占入組人數40%）和PD-L1強表達（≥80%，占入組人數30%）的患者，Avelumab對OS的改善效果優(yōu)于多西他賽。因此有理由相信默克/輝瑞將會(huì )改變臨床研究方案，繼續推進(jìn)Avelumab在肺癌方面的應用。
Dacomitinib
Dacomitinib是輝瑞開(kāi)發(fā)的一種第二代泛-人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），與第一代TKI相比第二代的優(yōu)勢在于一步促進(jìn)藥物與EGFR網(wǎng)絡(luò )形成共價(jià)結合，從而不可逆地、完全中斷信號傳導，帶來(lái)持續且廣譜的抗癌活性。2018年4月FDA已受理Dacomitinib的新藥申請，用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療，FDA針對此次申請授予了優(yōu)先審查資格。此次提交申請是基于一項關(guān)鍵性III期臨床研究ARCHER-1050的積極數據。研究數據顯示，采用雙盲獨立中央審查，與Gefitinib治療組相比，Dacomitinib治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）實(shí)現了統計學(xué)顯著(zhù)和臨床意義的延長(cháng)（14.7個(gè)月 vs 9.2個(gè)月）、死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著(zhù)降低了41%，達到了研究的主要終點(diǎn)。今年ASCO年會(huì )上，輝瑞又公布了ARCHER 1050的第二個(gè)終點(diǎn)，數據顯示，Dacomitinib組的中位OS為34.1個(gè)月，相較對照組的26.8個(gè)月，改善超過(guò)7個(gè)月。在30個(gè)月時(shí)，Dacomitinib組的生存率為56.2％，而對照組為46.3％。這些數據大大增加了Dacomitinib最終獲批的可能性。
Lorlatinib
Lorlatinib(洛拉替尼)是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種新型、可逆、強效ATP-競爭性小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，被稱(chēng)為第三代ALK抑制劑，比起現有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢在于血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好。2017年4月，Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽(yáng)性、轉移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數據：在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽(yáng)性患者中總應答率為46%，3例患者實(shí)現完全應答，16例患者實(shí)現部分應答，中位PFS為11.4個(gè)月，2017年10月，輝瑞公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗完整數據，實(shí)驗結果顯示該藥物在治療ALK陽(yáng)性和ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉移上顯示出有臨床意義的活性。目前III期臨床研究正在進(jìn)行中。
TG4010
TG4010是法國生物公司Transgene開(kāi)發(fā)的一種治療性抗腫瘤疫苗，它的本質(zhì)是一種編碼MUC1腫瘤相關(guān)抗體和白細胞介素2（IL-2）的重組修飾牛痘病毒的懸濁液，其中MUC1能夠提供抗原刺激介導細胞應答，同時(shí)病毒載體用來(lái)增加免疫應答。2017年4月BMS與Transgene達成臨床合作協(xié)議，雙方將進(jìn)行Opdivo（Nivolumab）聯(lián)合TG4010疫苗及標準化療一線(xiàn)治療低水平或陰性PD-L1的非小細胞肺癌的安全耐受及有效性評估研究試驗。該2期臨床研究的試驗目標包括腫瘤客觀(guān)緩解率、疾病的控制情況。另外，試驗還會(huì )評估組合療法的安全耐受性及其它療效指標達成情況。該項多中心、單臂試驗預計將在2018年取得前期數據。此次臨床項目的申辦人是Transgene，由于前期TG4010聯(lián)用化療的大型臨床2b試驗獲得了成功，Transgene對TG4010未來(lái)的臨床研究以及最終的批準上市都很有信心。
TPX-0005
TPX-0005(洛普替尼)是由TP Therapeutics公司研發(fā)的所謂的“第四代ALK抑制劑”。與之前的ALK抑制劑相比它有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：
1.廣譜性：同時(shí)抑制ALK、ROS1和TRK，可以針對包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R在內的多種突變。
2.TPX-0005的緊湊的小分子結構使它在A(yíng)TP內部與中心結合位點(diǎn)有效結合，并且避免ATP結合位點(diǎn)之外的突變造成的空間位阻，即避免臨床耐藥突變的干擾。
3.TPX-0005的分子比現有的所有ALK和ROS1抑制劑分子量更小，很可能具備不弱于Lorlatinib的強大穿透血腦屏障能力。
2017年6月，FDA授予TPX-0005孤兒藥資格，用于治療攜帶ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正處于1/2期、開(kāi)放標簽、多中心臨床研究試驗階段，在A(yíng)LK、ROS1或NTRK1-3重排突變晚期實(shí)體瘤患者群體中評估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。
Rova-T
Rova-T是一種抗體偶聯(lián)藥物，全名Rovalpituzumab tesirine，靶向一個(gè)叫做DLL3的蛋白。DLL3在包括小細胞肺癌的多種腫瘤中都有表達，相對于非小細胞肺癌(NSCLC)，小細胞肺癌(SCLC)更加難治，研發(fā)中的新藥更少，最近30年沒(méi)有突破性的藥物。因此，Rova-T 的出現讓人們看到大幅度改善SCLC預后的希望。Rova-T是艾伯維從Stemcentryx收購獲得，收購總價(jià)格達到了驚人的98億美元，包括一次性支付58億美元，以及40億美元的里程碑支付款。如此高的收購價(jià)格在縱觀(guān)整個(gè)制藥行業(yè)都非常罕見(jiàn)。2016年6月公布的臨床數據也頗符合人們的高預期：對小細胞肺癌的臨床有效率高達38%，臨床獲益率高達89%；然而2018年3月份公布的三線(xiàn)小細胞肺癌研究的中期結果卻遭遇了滑鐵盧，有效率僅為16%，遠低于40%的預期，這也使得艾伯維放棄了FDA的加速批準計劃。不過(guò)艾伯維方面依然有信心，他們相信Rova-T作為SCLC患者一線(xiàn)或二線(xiàn)療法或能帶來(lái)令人滿(mǎn)意的結果，同時(shí)Rova-T作為其他DLL3突變腫瘤患者的研究也在進(jìn)行中。