2017年下半年，GSK宣布裁撤已成立10年的位于上海張江的神經(jīng)系統藥物研發(fā)中心。不久之后，另一大型跨國藥企禮來(lái)也關(guān)閉了其在中國成長(cháng)了5年的上海張江糖尿病藥物研發(fā)中心。彼時(shí)，結合此前艾伯維裁撤在華腎病研發(fā)中心、諾華解散中國生物研發(fā)部門(mén)、羅氏裁減中國生物藥研發(fā)團隊等跨國藥企在本土研發(fā)方面的動(dòng)作，這種氛圍隨即引發(fā)業(yè)內對跨國藥企在華研發(fā)現狀的熱議。一種聲音預測，早前紛紛入華布局本土研發(fā)的跨國藥企未來(lái)在中國市場(chǎng)的研發(fā)投入將持續“瘦身”；同時(shí)也有觀(guān)點(diǎn)認為，此舉主要是跨國藥企基于全球戰略調整的部分。

而當前，這些在去年的跨國藥企中國研發(fā)中心裁撤風(fēng)潮中頗受關(guān)注的主角們，在中國市場(chǎng)已開(kāi)始了新的研發(fā)動(dòng)作。

2018年3月14日，禮來(lái)宣布其中國創(chuàng )新合作中心正式在上海成立，禮來(lái)表示通過(guò)該創(chuàng )新中心將聚焦更多通過(guò)本土協(xié)作推動(dòng)早期新藥研發(fā)。GSK雖然已將神經(jīng)系統藥物研發(fā)中心關(guān)停，但在中國其他管線(xiàn)的研發(fā)仍在繼續，據GSK相關(guān)人員透露，GSK中國醫學(xué)事務(wù)部門(mén)的部分團隊承擔著(zhù)本土研發(fā)工作，重點(diǎn)在呼吸、乙肝類(lèi)產(chǎn)品研發(fā)。阿斯利康則另辟新模式，于2017年11月27日宣布與國投創(chuàng )新投資管理有限公司旗下的先進(jìn)制造產(chǎn)業(yè)投資基金合作成立股權均等、獨立自主經(jīng)營(yíng)的迪哲（江蘇）醫藥有限公司，專(zhuān)注于創(chuàng )新藥的探索、研發(fā)和商業(yè)化。

顯然，越來(lái)越多跨國藥企中國市場(chǎng)的本土化研發(fā)模式和策略已經(jīng)轉變了，對于在華業(yè)績(jì)在全球比重越來(lái)越高的跨國制藥巨頭們來(lái)說(shuō)，中國市場(chǎng)仍是全球醫藥新興市場(chǎng)中一個(gè)重要戰略領(lǐng)地，但全球新藥研發(fā)趨勢在變，市場(chǎng)環(huán)境在變，中國本土的醫藥市場(chǎng)和政策也在進(jìn)行波動(dòng)，這使得跨國藥企在尋求新的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)的同時(shí)開(kāi)始調整對中國本土的研發(fā)策略。相較于徹底放棄，他們在尋求各種新路徑。

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搶占新興市場(chǎng)

上世紀八九十年代，包括中國在內的新興市場(chǎng)經(jīng)濟興起，飛速發(fā)展的經(jīng)濟使中國等新興市場(chǎng)國家在國際市場(chǎng)的重要性日益凸顯，跨國公司紛紛將目光和戰略重點(diǎn)轉向了這里，其中不乏跨國藥企。北美和西歐的市場(chǎng)需求一直是推動(dòng)制藥業(yè)發(fā)展的因素，但是這種格局在逐漸發(fā)生轉換。數據顯示，到了2008年，新興市場(chǎng)已占制藥業(yè)整體價(jià)值的30%。中國醫藥市場(chǎng)的強勢增長(cháng)無(wú)疑越來(lái)越吸引著(zhù)跨國藥企，2007年中國醫藥市場(chǎng)規模進(jìn)入全球前十，2011年成為僅次于美國的全球第二大醫藥市場(chǎng)。

業(yè)內人士認為，各大藥企想在中國發(fā)展，僅瞄準市場(chǎng)和銷(xiāo)售是不夠的，而是要擴展至整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈，其中必然離不開(kāi)研發(fā)環(huán)節。在2010年左右，包括麥肯錫在內的全球多個(gè)知名分析機構甚至紛紛建議跨國藥企在新興市場(chǎng)進(jìn)行“就地研發(fā)”策略，主要影響這些新興市場(chǎng)國家的病種將是潛在的巨大市場(chǎng)，并且在當地的市場(chǎng)準入方面能夠獲得優(yōu)勢。

很多跨國藥企相關(guān)人員都曾表示，相對低廉的研發(fā)成本、龐大的病例庫和高素質(zhì)的研究人才是吸引跨國藥企在中國投入研發(fā)的主要因素。普華永道行業(yè)報告指出，據大多數專(zhuān)家估算，中國開(kāi)展臨床試驗的成本僅約為發(fā)達國家的30%；如考慮隱性成本，如溝通成本、質(zhì)量檢查和管理費用等，研發(fā)成本保守估計為發(fā)達國家的50%。肝病、糖尿病、心腦血管疾病等中國人群高發(fā)疾病的治療產(chǎn)品存在很大發(fā)展空間。海歸科研人才大批回國發(fā)展、以張江為代表的高素質(zhì)科研人才聚集、政策支持等，也為跨國藥企入華研發(fā)帶來(lái)了動(dòng)力。

市場(chǎng)格局變化加上中國本土研發(fā)存在的潛在優(yōu)勢，1997 年，諾和諾德建立中國研發(fā)中心，成為了第一家在中國建立研發(fā)中心的跨國藥企，2000年后的十年間跨國藥企在華研發(fā)機構如雨后春筍，GSK、羅氏、輝瑞、諾華、阿斯利康、艾伯維、拜耳、禮來(lái)等紛紛設立了中國研發(fā)中心。

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全球和本土研發(fā)的分叉口

然而，在中國本土設立研發(fā)中心開(kāi)展新藥研發(fā)的過(guò)程中，跨國藥企也在面臨著(zhù)來(lái)自外部環(huán)境和自身發(fā)展規劃的雙重挑戰和變遷。

從大環(huán)境來(lái)看，全球新藥研發(fā)模式和方向較20多年前已形成差異。

首先是新藥研發(fā)整體產(chǎn)出率低與成本攀升。據統計，西方大型醫藥公司的研發(fā)產(chǎn)出率在1950年~2010年的60年間持續下降，創(chuàng )新藥單位成本快速增長(cháng)。波士頓咨詢(xún)公司對1994年~2013年新藥研發(fā)產(chǎn)出率進(jìn)行分析發(fā)現，90年代中期研發(fā)生產(chǎn)率高，但自21世紀初開(kāi)始，研發(fā)產(chǎn)出率持續走低，近年來(lái)有小幅度回升，但總體不容樂(lè )觀(guān)。德勤報告顯示，在研發(fā)創(chuàng )新回報率排名全球前12位的藥企中，平均研發(fā)回報率從2010年的10.2%跌至2015年的4.2%。另外根據Pharmaprojects數據庫數據，截至2018年1月，全球在研藥物數量?jì)H增加395個(gè)，與2017年同期的1154個(gè)增量相比出現了大幅下滑，下跌主要是由于化學(xué)合成小分子藥物開(kāi)發(fā)難度逐年增加，一些在研項目不得不面臨終止。

另外值得注意的一個(gè)現象是，在當前全球的臨床前研究項目中，許多項目均是來(lái)自小型創(chuàng )業(yè)公司。從這些數據不難看出，新藥研發(fā)的難度和產(chǎn)出回報率均面臨著(zhù)嚴峻挑戰。

另一方面，“重磅炸彈”級藥物研發(fā)模式的時(shí)代即將結束已成為一個(gè)業(yè)界共識，并且藥企越來(lái)越多地關(guān)注和投入在腫瘤藥和生物藥等熱門(mén)研發(fā)領(lǐng)域。相關(guān)統計顯示，在1995年~2005年期間，單個(gè)重磅炸彈藥物成為跨國藥企的業(yè)績(jì)主力，大型跨國藥企80%的產(chǎn)品均為小分子初級藥物。但隨著(zhù)專(zhuān)利懸崖的到來(lái)，普通適應證藥物研發(fā)難以突破，加之低價(jià)仿制藥的沖擊，跨國藥企在擴展產(chǎn)品線(xiàn)提速方面不得不拉緊神經(jīng)。生命科學(xué)投資銀行Burrill公司CEO史提芬·布瑞爾就曾指出，在全球新藥研發(fā)方面，大型制藥公司已開(kāi)始關(guān)注個(gè)體化用藥和生物制劑，為了防止專(zhuān)利懸崖帶來(lái)的沖擊紛紛調整研發(fā)策略，以致不被淘汰。

在這樣的浪潮下，藥企研發(fā)模式開(kāi)始從“內向型”至“外向協(xié)作型”轉變，通過(guò)收購或與小型初創(chuàng )制藥公司合作發(fā)展研發(fā)管線(xiàn)的形式受到了越來(lái)越多跨國藥企的青睞。

對于跨國藥企在中國本土的研發(fā)來(lái)說(shuō)，大多數觀(guān)點(diǎn)認為，“成本高、產(chǎn)出低”是禮來(lái)、GSK等關(guān)閉研發(fā)中心的導火線(xiàn)。醫藥專(zhuān)家陳昊還指出：“與跨國藥企建立研發(fā)中心之初相比，現在很多地方或國家的政策優(yōu)惠取消了?！?/p>

跨國藥企設立中國研發(fā)中心有的在于進(jìn)行早期研究，有的則是偏重于降低臨床試驗環(huán)節的成本。陳昊認為，跨國藥企對知識產(chǎn)權體系的安全和保護方面的顧慮還是比較多的，即使中國近年來(lái)已在法律法規層面加強知識產(chǎn)權保護：“雖然在法律上對知識產(chǎn)權的保護趨于健全，但目前在操作層面上并沒(méi)有看到實(shí)質(zhì)性的改變。藥品研發(fā)業(yè)務(wù)鏈較漫長(cháng)，環(huán)節較多，從早期開(kāi)發(fā)到臨床，任何一個(gè)環(huán)節都可能存在知識產(chǎn)權保護的風(fēng)險。特別在研發(fā)外包的情況下，比如一些CRO公司開(kāi)始逐漸介入到研發(fā)的上游和下游，一定程度上增加了企業(yè)的顧慮?！边@也是跨國藥企對核心技術(shù)保留或者遷至中國研發(fā)基地持謹慎態(tài)度的出發(fā)點(diǎn)之一，進(jìn)而影響中國研發(fā)中心的話(huà)語(yǔ)和價(jià)值發(fā)揮空間。

政策導向在中國醫藥行業(yè)的作用尤為明顯，特別是自2015年之后，醫藥行業(yè)政策進(jìn)行著(zhù)持續深入的改革和行業(yè)秩序規范。

跨國藥企興建研發(fā)中心之初，是為了讓產(chǎn)品進(jìn)入中國市場(chǎng)開(kāi)展相關(guān)臨床試驗，但彼時(shí)中國的臨床試驗尚缺乏強有力監督。2015年7月22日，稱(chēng)為“史上最嚴”的藥物臨床試驗數據核查事件震蕩了整個(gè)行業(yè)，同時(shí)也是監管部門(mén)對臨床試驗環(huán)節重拳整頓的警鐘。陳昊指出，研究質(zhì)量管控欠佳，很多臨床試驗數據真實(shí)性和可靠性存疑，在這樣的情況下，原本參與國際多中心的在中國進(jìn)行的臨床試驗，在國際上的質(zhì)量和聲譽(yù)會(huì )受到影響。

除此之外，國內醫藥分開(kāi)、藥占比、一致性評價(jià)、藥價(jià)談判等政策，也使得跨國藥企在國內市場(chǎng)新藥利潤大不如前，進(jìn)而影響到對中國本土研發(fā)投入價(jià)值的新考量。鼎臣醫藥咨詢(xún)創(chuàng )始人史立臣還指出，隨著(zhù)中國加入ICH，相互間的研發(fā)數據結果互認，導致跨國藥企投入巨大成本在全球設立多個(gè)研發(fā)中心是資源浪費。也就是說(shuō)，核心作用沒(méi)有那么強的中國研發(fā)中心，其地位很有可能將被重新評估。這些不管是在時(shí)間成本還是資金成本上，無(wú)疑都在給跨國藥企施加了壓力。

與此同時(shí)，中國的研發(fā)創(chuàng )新環(huán)境近年來(lái)得到快速改善，政策對醫藥創(chuàng )新加大了鼓勵和扶持力度。

新藥審評審批加快、CRO行業(yè)崛起、資本對創(chuàng )新藥展示出前所未有的熱情等，這些綜合起來(lái)，不僅帶動(dòng)了本土藥企對創(chuàng )新藥的投入，也吸引越來(lái)越多的海歸人才回國創(chuàng )辦創(chuàng )新型藥企。創(chuàng )新機遇下研發(fā)型人才的需求也隨之提升，從另一個(gè)角度來(lái)講，跨國藥企同時(shí)迎來(lái)了人才流失的新挑戰，近兩年就出現了跨國藥企高管轉身進(jìn)入本土創(chuàng )新藥企的小浪潮。但是，創(chuàng )新型藥企的萌芽，也為跨國藥企轉向在中國實(shí)現外包合作研發(fā)提供了抓手。

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平衡性?xún)r(jià)比

跨國藥企調整在華研發(fā)策略，直接的觸發(fā)點(diǎn)還在于自身業(yè)務(wù)和架構。

禮來(lái)和GSK在裁撤中國研發(fā)中心的前后頗為相似，均面臨著(zhù)換帥和業(yè)務(wù)重組，且中國研發(fā)中心的定位主要在早期開(kāi)發(fā)。在此情況下，跨國藥企則需要找到性?xún)r(jià)比更高的合適自己的中國研發(fā)路徑，調整在華研發(fā)策略。

2017年年初，禮來(lái)全球新總裁兼CEO戴文睿（David A. Ricks）上任，禮來(lái)也重新進(jìn)行了架構調整。2017年9月7日，禮來(lái)正式宣布關(guān)閉上海張江研發(fā)中心，此外還聲明了在華研發(fā)活動(dòng)的重心將轉到通過(guò)本土協(xié)作推動(dòng)早期和臨床研究。同日，禮來(lái)全球公開(kāi)了一系列全球運營(yíng)優(yōu)化舉措，其中包括自2018年開(kāi)始，禮來(lái)每年預計將節省大約5億美元以改善成本結構。

2018年1月，禮來(lái)原巴西總經(jīng)理季禮文接任禮來(lái)中國總裁兼總經(jīng)理。他對外表示，禮來(lái)在中國的藥品研發(fā)仍會(huì )持續加強，但正轉變原有的模式。未來(lái)，禮來(lái)將通過(guò)創(chuàng )新合作中心與有創(chuàng )新能力的初創(chuàng )企業(yè)、生物科技公司，以及學(xué)術(shù)和科研機構建立合作。禮來(lái)中國研發(fā)副總裁、創(chuàng )新合作中心負責人林壽忠曾介紹，新成立的禮來(lái)創(chuàng )新合作中心主要聚焦于藥物前期研發(fā)，更多通過(guò)與本土企業(yè)合作的形式，研發(fā)工作會(huì )先圍繞糖尿病展開(kāi)，再擴展至腫瘤、免疫疾病、疼痛等領(lǐng)域。

此前，禮來(lái)已嘗試了不同形式介入本土研發(fā)成果的共享。禮來(lái)通過(guò)2007年在華設立的亞洲風(fēng)投基金已投資了貝達、南通聯(lián)亞等30余家在中國市場(chǎng)有發(fā)展潛力的制藥公司；禮來(lái)還于2015年牽手信達，合作在中國和全球聯(lián)合開(kāi)發(fā)3個(gè)潛在腫瘤藥；2018年9月5日，禮來(lái)與和記黃埔達成戰略合作的國產(chǎn)創(chuàng )新抗癌藥呋喹替尼獲批上市。五年前雙方達成合作，禮來(lái)將負責呋喹替尼在中國的市場(chǎng)銷(xiāo)售。

相較于單純依靠?jì)炔垦邪l(fā)，研發(fā)成果的逐漸落地進(jìn)一步鼓勵了合作研發(fā)的模式。小型創(chuàng )新研發(fā)公司研發(fā)工作更靈活高效，大型藥企則后期開(kāi)發(fā)能力強。有跨國藥企高管表示，他們樂(lè )于與中國越來(lái)越多的創(chuàng )新公司合作，“優(yōu)勢互補、合作共贏(yíng)，對我們來(lái)講是好事”。

當前，在創(chuàng )新藥研發(fā)合作上一種更有效的藥物研發(fā)模式頗受歡迎。在中國和亞太地區比較流行VIC模式，即“VC+IP+CRO”，指“風(fēng)險投資+知識產(chǎn)權+研發(fā)外包服務(wù) ”的研發(fā)模式，這一模式符合降低成本、分擔風(fēng)險、提高效率的研發(fā)需求。

在GSK新CEO Emma Walmsley接棒之后，2017年7月，GSK決定放棄當時(shí)在研的30余個(gè)項目，且宣布80%的科研經(jīng)費將集中用于艾滋病、呼吸道疾病、腫瘤以及免疫性炎癥等四大領(lǐng)域。GSK于2007年設立的上海張研發(fā)中心主導GSK全球神經(jīng)疾病的研發(fā)工作，曾一度是跨國公司在國內最大的研發(fā)中心，工作主要集中在阿爾茲海默癥、帕金森和多發(fā)性硬化癥等疾病的藥物研發(fā)上。神經(jīng)系統藥物研發(fā)成本高且失敗風(fēng)險高，GSK也對外解釋?zhuān)椖康钠骄度脒^(guò)高，且平均預期銷(xiāo)售峰值在市場(chǎng)不具備很強的競爭力，成為關(guān)停中國研發(fā)中心的考量。但GSK相關(guān)人員表示，目前在華研發(fā)投入仍在繼續加強和開(kāi)展工作。

并購計劃也一定程度上影響了跨國藥企的內部研發(fā)成本預算。除了調整研發(fā)重心，GSK還通過(guò)大型并購擴展業(yè)務(wù)和產(chǎn)品線(xiàn)。2018年3月28日，GSK和諾華方面同時(shí)宣布，GSK以130億美元收購雙方消費者保健合資企業(yè)36.5%的股權。在此之前，GSK還參與競購輝瑞旗下的消費者醫療保健業(yè)務(wù)，最終退出。同樣，艾伯維于2015年關(guān)閉了在華腎病研發(fā)中心，同年斥資210億美元收購了生物技術(shù)公司Pharmacyclics，并獲得由強生與Pharmacyclics共同開(kāi)發(fā)的重磅血癌藥Imbruvica，該藥2017年全球銷(xiāo)售額達32億美元，已成為貢獻艾伯維業(yè)績(jì)的主力軍之一。在跨國藥企研發(fā)產(chǎn)出率低和聚焦主業(yè)削減邊緣業(yè)務(wù)的趨勢下，通過(guò)并購快速擴充產(chǎn)品線(xiàn)也更多地納入跨國藥企的計劃之中，而這也意味著(zhù)壓縮成本空間的問(wèn)題。

同樣調整在華研發(fā)模式的阿斯利康，與先進(jìn)制造業(yè)基金合資共建迪哲醫藥，將研發(fā)中心轉化為一個(gè)獨立的機構，而非全資設立的內部研發(fā)機構。在陳昊看來(lái)，這一模式實(shí)際上是把風(fēng)險機制分擔，相較之前能夠更好地管控風(fēng)險和成本。迪哲醫藥的研發(fā)團隊為原阿斯利康亞洲及新興市場(chǎng)創(chuàng )新研究中心，是阿斯利康全球四大早期研發(fā)中心之一。根據官網(wǎng)信息，當前迪哲在進(jìn)行呼吸免疫、腫瘤、心血管和代謝方面的研究。迪哲已獨立研發(fā)出針對呼吸道病毒感染的創(chuàng )新藥，現處于臨床前開(kāi)發(fā)階段；在腫瘤領(lǐng)域，迪哲獨立研發(fā)了激酶突變特異性抑制劑，預計2019年進(jìn)入全球范圍的I期臨床試驗；由迪哲醫藥發(fā)現、與阿斯利康國際團隊聯(lián)合開(kāi)發(fā)的針對慢性腎病蛋白尿的一款創(chuàng )新藥目前處于臨床前研發(fā)階段，預計2019年~2020年進(jìn)入全球臨床試驗。

當前，不少跨國藥企表示對于中國本土的研發(fā)仍在重視和加強。賽諾菲于2018年7月3日在四川省成都市新設立了中國中西部運營(yíng)與創(chuàng )新中心，其全球研發(fā)運營(yíng)中心也同步落戶(hù)成都高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區。此前賽諾菲已在上海設立了中國研發(fā)中心和亞太研發(fā)總部，此次新成立的全球研發(fā)運營(yíng)中心投資達5億元，致力于全球多中心臨床試驗文件和數據管理，推進(jìn)臨床試驗流程，還將運用基因治療、單抗等生物技術(shù)參與并支持賽諾菲全球藥物研發(fā)，預計2020年前招募300名本土醫藥研發(fā)人才。此外，強生、諾華、羅氏、默沙東等跨國藥企均表示加強在華研發(fā)投入。

陳昊認為，跨國藥企的中國研發(fā)中心能夠發(fā)揮價(jià)值，一方面，研發(fā)是長(cháng)期化投入，跨國藥企對中國本土市場(chǎng)前景的信心和決心，以及是否有強管線(xiàn)支撐市場(chǎng)十分關(guān)鍵；另一方面，研發(fā)中心的定位很重要，“如果研發(fā)中心定位于服務(wù)全球研發(fā)策略，其承接的業(yè)務(wù)單元及重要性決定了未來(lái)?！?/p>

整體看來(lái)，中國醫藥市場(chǎng)無(wú)疑是跨國藥企將繼續深耕的重要市場(chǎng)，依靠?jì)炔垦邪l(fā)出成果，或是與本土藥企、科研機構等合作，是跨國藥企根據實(shí)際權衡下的結果。面對激烈的市場(chǎng)競爭，跨國藥企對擴展新管線(xiàn)顯得尤為迫切。