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核在醫學(xué)上的運用之路，可是說(shuō)是長(cháng)路漫漫。早在19世紀末，就已經(jīng)提出了在醫學(xué)領(lǐng)域運用放射性物質(zhì)的理論，但研發(fā)之路異常艱難。直到20世紀40年代放射性同位素才正式在臨床運用。我國的核醫學(xué)起步較晚，特別是核藥，甚至出現很長(cháng)一段時(shí)間的發(fā)展停滯，與歐美存在較大的差距。
由于核藥涉及放射性，使得這個(gè)品種成為特殊的存在，研發(fā)、生產(chǎn)、使用都受到嚴格管控，因而形成了極高的壁壘。然而最近，隨著(zhù)一款重磅核藥的獲批，核藥市場(chǎng)也正式迎來(lái)一位新參與者。
終結雙寡頭時(shí)代
近日，遠大醫藥發(fā)布公告稱(chēng)，其聯(lián)營(yíng)公司Sirtex的SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液獲得國家藥監局頒發(fā)的藥品注冊證書(shū)，獲批的首個(gè)適應癥為用于經(jīng)標準治療失敗的不可手術(shù)切除的結直腸癌肝轉移患者的治療。
據悉，釔[90Y]微球注射液早在2002年就已經(jīng)獲FDA和EMA批準上市，截止目前仍是全球唯一一款用于結直腸癌肝轉移選擇性?xún)确派渲委煹漠a(chǎn)品。上市20年間，釔[90Y]微球注射液累計治療全球超12萬(wàn)患者，其安全性和有效性獲得了廣泛的臨床認可，被多個(gè)權威組織機構發(fā)布的指南推薦治療結直腸癌肝轉移。
遠大醫藥于2018年聯(lián)合鼎暉以14億美元的價(jià)格收購了Sirtex，之后引進(jìn)了SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液。2021年9月，Sirtex在遠大醫藥的協(xié)助下，依托海南自由貿易港博鰲樂(lè )城國際旅游醫療先行區的境外已上市醫療器械先行先試的政策，順利完成了SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液原發(fā)性肝癌適應癥的中國首例特許準入。
這一獲批不僅彌補了結直腸癌肝轉移局部治療的空白，標志中國肝臟惡性腫瘤領(lǐng)域迎來(lái)了全新國際化精準介入治療方案，同時(shí)也終結了中國核藥市場(chǎng)雙寡頭時(shí)代，迎來(lái)了“三足鼎立”的競爭格局。
自2018年開(kāi)始，遠大醫藥聯(lián)通過(guò)Sirtex、Telix以及德國ITM公司，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國際化一流水平的核藥診療平臺，在全球核藥領(lǐng)域實(shí)現了全產(chǎn)業(yè)鏈，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、監管資質(zhì)等多領(lǐng)域的全方位布局。
在此之前，中國同輻和東誠藥業(yè)長(cháng)久地占據著(zhù)國內核藥市場(chǎng)的主導地位，獲批產(chǎn)品多，市場(chǎng)份額多。
在可以預見(jiàn)的未來(lái)，我國的核藥領(lǐng)域越發(fā)熱鬧起來(lái)。
被不斷筑高的護城河
核藥，即核醫學(xué)使用的含有放射性核素、用于診斷和治療的特殊藥物，也稱(chēng)為放射性藥（radiopharmaceuticals）。根據應用于診斷核醫學(xué)還是治療核醫學(xué)，放射性藥物也相應分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。
診斷用核藥是通過(guò)口服、吸入或注射等途徑進(jìn)入體內后，利用放射性藥物示蹤原理，根據藥物在臟器中的分布情況及時(shí)間與放射性改變的差異，獲得診斷信息。主要包括氟（18F）標記物（應用于PET-CT）、锝（99mTc）標記物（應用于SPECT）等。
治療用核藥是指能夠高度選擇性濃集在病變組織，產(chǎn)生局部電離輻射生物效應，抑制或破壞病變組織，從而發(fā)揮治療作用。主要用于腫瘤、甲亢、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、腫瘤骨轉移引發(fā)的骨痛等，包括碘（131I和125I）標記物、镥（177Lu）標記物等。
無(wú)論是診斷還是治療，核藥的主要原理都與藥物的放射性有關(guān)聯(lián)。而當今使用的放射性核素主要通過(guò)反應堆和加速器生產(chǎn)，部分可以通過(guò)放射性核素發(fā)生器和核燃料后處理獲得。
因此，核原料一般由國家經(jīng)營(yíng)，獲取核原料需要較高的生產(chǎn)水平和管理水平，所以核藥領(lǐng)域有“雙高”的特點(diǎn)，即進(jìn)入壁壘高、行業(yè)集中度高。
根據已有數據推算，2018年，中國核醫藥市場(chǎng)約50億元，到2022年預計達到110億元，年復合增長(cháng)率達到20%。
其中，根據2020年年報，中國同輻核藥收入29.7億元，市占率約為40%；東誠藥業(yè)核藥收入9.3億元，市占率約為20%。
中國同輻旗下?lián)碛性痈呖?、原子科興、中核高通、寧波君安和中核海得威等子公司，多個(gè)產(chǎn)品的市占率均為國內第一，碘[131I]化鈉口服溶液、氯化鍶[89Sr]注射液市占率超90%；氟[18F]脫氧葡糖注射液超80%；锝[99mTc]標記注射液超70%等。
東誠藥業(yè)于2015年先后并購云克藥業(yè)、上海欣科、益泰醫藥和安迪科等，進(jìn)入了高技術(shù)壁壘和高盈利能力的核醫藥領(lǐng)域。經(jīng)過(guò)近幾年的并購重組，現已初步形成以云克藥業(yè)為代表的治療類(lèi)放射性藥物生產(chǎn)平臺，以上海益泰為代表的放射性藥物研發(fā)平臺，以東誠欣科為代表的放射性藥物即時(shí)標記與配送平臺，以南京安迪科為代表的正電子藥物生產(chǎn)配送平臺。
雙寡頭在搶占市場(chǎng)份額的同時(shí)，還在不斷地構筑護城河。
因為核藥必須考慮放射性核素半衰期，部分短半衰期的核藥（如18F半衰期為109.8分鐘、99mTc半衰期為6.01小時(shí)）無(wú)法像普通藥物一樣進(jìn)行大量生產(chǎn)后存儲然后長(cháng)距離運輸醫療機構銷(xiāo)售，因此短半衰期核藥物生產(chǎn)地點(diǎn)必須靠近醫療機構，根據需求進(jìn)行即時(shí)生產(chǎn)、配送和使用。
因此核藥房成為核醫藥生產(chǎn)企業(yè)構筑護城河的關(guān)鍵。
核藥房建設標準嚴格，審批周期長(cháng)，需投入5000萬(wàn)元左右。據了解，核藥房環(huán)評和建設需要一年半，拿證需要一年半，擁有很強的壁壘。中國同輻擁有17個(gè)核藥房，以锝標為主，氟標有8個(gè)，東誠藥業(yè)有14個(gè)核藥房，均為锝標。兩者核藥房還在不斷地大幅擴建中。
不僅如此，中國同輻和東城藥業(yè)正著(zhù)手進(jìn)行核藥房之間整合，進(jìn)行戰略卡位。同時(shí)，雙方也正在實(shí)現旗下不同企業(yè)之間資源、渠道、產(chǎn)品共享，未來(lái)短半衰期核素藥物如果想打入中國市場(chǎng)，則必須借助國內核藥房網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行生產(chǎn)和銷(xiāo)售，一旦整合完成，雙寡頭的市場(chǎng)地位將更加穩固。
創(chuàng )新進(jìn)行時(shí)
海外核藥市場(chǎng)起步早，1951年，FDA批準了首個(gè)核藥碘[131I]，將其列入甲狀腺病人的使用藥物?，F在，全球誕生了諾華、GE、Cardinal health、UPPI、RadioMedix、Lantheus等多個(gè)核藥領(lǐng)先企業(yè)，美國FDA已經(jīng)批準了50多款核藥，前列腺癌治療藥物Xofigo、放射性標記的生長(cháng)抑素類(lèi)似物L(fēng)utathera等是全球核藥明星產(chǎn)品。
但是，多年來(lái)中國核藥創(chuàng )新藥研發(fā)幾乎停滯，近幾年沒(méi)有一例創(chuàng )新型核藥獲批。
問(wèn)題出在多個(gè)方面，監管層面上存在法規體系與國際不接軌、不能適應放射性藥物特點(diǎn)等問(wèn)題。按照前幾年出臺的規定，藥品注冊過(guò)程中的實(shí)驗階段要求在GLP實(shí)驗室里完成。同時(shí)放射性藥物又必須符合輻射安全監管的體系。但多年來(lái)我國并沒(méi)有既可以處理放射性材料，又具備GLP資質(zhì)的實(shí)驗室，這就影響到放射性藥品新藥的研發(fā)和申報。
好消息是，2021年以來(lái)，隨著(zhù)政策春風(fēng)持續推動(dòng)，核醫學(xué)行業(yè)發(fā)展按下了快進(jìn)鍵。
基于市場(chǎng)的需要和政策支持，相關(guān)企業(yè)正在快馬加鞭抓緊核藥創(chuàng )新的研制。
目前中國同輻擁有7種在研的顯像診斷及治療用放射性藥品，其中二種處于臨床試驗階段的放射性藥品（131I-MIBG注射液、氟[18F]化鈉注射液），一種待批準進(jìn)入臨床試驗的治療用放射性藥品（鈀[103Pd]密封籽源），四種處于各研發(fā)階段的顯像診斷及治療用放射性藥品。
東誠藥業(yè)平臺下主要研發(fā)產(chǎn)品有[188Re]-HEDP注射液，主要用于惡性腫瘤骨轉移的鎮痛治療，目前處于Ⅱb期臨床試驗中；氟[18F]化鈉注射液為惡性腫瘤骨轉移診斷骨掃描顯像劑，目前已完成臨床試驗前期準備工作；釔90樹(shù)脂微球，正在開(kāi)展藥理藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性等臨床前生物學(xué)評價(jià)工作。
上文提到的遠大醫藥重點(diǎn)布局的放射性藥物診療平臺現已擁有10款全球創(chuàng )新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，涵蓋68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在內的6種核素，適應癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細胞腎細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤、胃腸胰腺神經(jīng)內分泌瘤及惡性腫瘤骨轉移等。
其中，用于診斷前列腺癌的RDC藥物TLX591-CDx在美國和澳大利亞獲批上市，并在巴西獲得特別授權，準許正式獲批前銷(xiāo)售；用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準突破性療法并于澳洲完成I期臨床研究首例患者給藥；用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質(zhì)認定。
隨著(zhù)政策放寬、資本加碼、人才增多、國產(chǎn)替代加速，我國核藥發(fā)展形勢正在持續向好。
結 語(yǔ)
與其他行業(yè)競爭對手不相往來(lái)的情況不同，我國核藥領(lǐng)域的參與者之間合作密切。不過(guò)這樣密切的合作也讓后來(lái)者無(wú)利可圖，某種程度上似乎不利于行業(yè)的發(fā)展。隨著(zhù)技術(shù)進(jìn)步，核藥相關(guān)診療業(yè)務(wù)變得日趨復雜，所涉及的品種、用量不斷增加，目前我國核藥的供給出現了明顯的不足，加速創(chuàng )新，讓更多有意愿的企業(yè)參與進(jìn)來(lái)才是破解矛盾的關(guān)鍵。后續發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將繼續關(guān)注。
參考資料：
遠大醫藥、中國同輻、東誠藥業(yè)公告、官網(wǎng)《核藥雙寡頭格局即將松動(dòng)，創(chuàng )新治療用核藥成破局關(guān)鍵？》，中國核技術(shù)網(wǎng)，2022年1月27日
《遠大醫藥核藥賽道重磅產(chǎn)品獲批，填補中國肝癌臨床治療空白》，瞪羚社，2022年02月10日
《國外巨頭爭相布局核藥，“東誠藥業(yè)”卻已遙遙領(lǐng)先巨頭》，解析投資APP的雪球專(zhuān)欄，2019年11月7日
《一日暴漲近兩成，核藥寡頭中國同輻(01763)欲“回A》，智通財經(jīng)，2021年2月1日
《重磅！首份國家級醫用同位素發(fā)展規劃發(fā)布》，中核集團，2021年6月24日