繼吡格列酮后，全球迎來(lái)首個(gè)非TZD結構的PPAR全激動(dòng)劑。

10月19日，據國家藥品監督管理局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，微芯生物的1類(lèi)新藥西格列他鈉（雙洛平）正式獲批，單藥適用于配合飲食控制和運動(dòng)，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

截圖自NMPA

對標西格列汀

據悉，此次獲批基于微芯生物曾在ScienceBulletin期刊發(fā)表的兩項確證性3期臨床試驗數據。結果表明，與西格列汀相比，2型糖尿病患者經(jīng)西格列他鈉治療24周后，糖化血紅蛋白（HbA1c）絕對值較治療前降低1.32%-1.52%，且32mg和48mg兩個(gè)劑量均顯示出具有持續和有臨床意義的血糖控制作用。此外，在有效控制HbA1c的同時(shí)，西格列他鈉兩個(gè)劑量組在空腹血糖、胰島素抵抗指數、餐后2小時(shí)血糖、游離脂肪酸、甘油三酯等一系列次要療效終點(diǎn)指標中，均顯示出優(yōu)于對照藥的療效趨勢。

安全性方面，西格列他鈉兩個(gè)劑量組與安慰劑和西格列汀對照組相比，在不良事件總體發(fā)生率和程度分級上均基本一致。兩項試驗中觀(guān)察到西格列他鈉治療組出現較低頻率的與PPARγ激活相關(guān)的副作用，如水腫事件和體重增加，但均明顯低于TZD類(lèi)藥物的報道情況。

公開(kāi)資料顯示，西格列他鈉（ChiglitazarSodium）是一種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）全激動(dòng)劑，能同時(shí)激活PPARα、δ和γ三個(gè)亞型受體，并誘導下游與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉化和脂質(zhì)轉運等功能相關(guān)的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關(guān)的PPARγ受體磷酸化。

且與以噻唑烷二酮（TZD）類(lèi)為代表的第一代胰島素增敏劑相比，在2型糖尿病治療中，西格列他鈉不但可以控制血糖，還可以治療患者通常伴發(fā)的脂代謝紊亂和血壓異常，進(jìn)而有益于心血管并發(fā)癥的預防和控制，是新型且更為綜合的2型糖尿病藥物治療手段。

值得一提的是，早在2009年默沙東的磷酸西格列汀片就已進(jìn)入國內，并于2017年進(jìn)入國家醫保目錄，隨后憑借醫保優(yōu)勢快速放量。據相關(guān)統計，2020年磷酸西格列汀片在城市公立醫院、縣級公立醫院的銷(xiāo)售額為11.72億元。

NASH潛力新藥

除了用于2型糖尿病，從目前的臨床結果來(lái)看，西格列他鈉還可顯著(zhù)降低谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶，有望成為非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝?。∟ASH/NAFLD）治療的潛力新藥。

《非酒精性脂肪性肝病防治指南》指出，NAFLD是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，且NASH患者10-15年內肝硬化發(fā)生率高達15%-25%，而脂肪性肝硬化發(fā)生原發(fā)性HCC、肝衰竭和移植肝復發(fā)的概率為30%-40%。

其中，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應激性肝損傷，主要包括非酒精性單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。此外，NAFLD患者通常伴有2型糖尿病、中央性肥胖、高脂血癥、高血壓等。

然而從疾病進(jìn)展來(lái)看，NASH主要發(fā)生在脂肪肝（大量脂肪在肝細胞堆積），免疫炎癥反應，纖維化，癌變等4大階段。因此，目前NASH藥物開(kāi)發(fā)主要包含影響脂代謝的靶點(diǎn)、炎癥靶點(diǎn)、纖維化靶點(diǎn)、降體重等靶點(diǎn)。譬如，PPAR激動(dòng)劑、ACC抑制劑、CCR2/CCR5、ASK1抑制劑、FXR激動(dòng)劑。

即便靶點(diǎn)眾多，截至目前，全球僅Saroglitazar一款NASH新藥獲批上市。據悉，Saroglitazar是一種PPARα和γ雙重激動(dòng)劑，而西格列他鈉作為PPAR全激動(dòng)劑，具有突出的糖脂代謝調節作用和一定的抗炎效果，相比Saroglitazar具有更全面的臨床效果。

小結

2019年中國已有1.16億糖尿病患者，其中約90%為2型糖尿病，且仍有56%的患者未診斷，隨著(zhù)確診人數的不斷增加，預計到2030年，國內糖尿病人群將達到2億，市場(chǎng)空間廣闊。

此外，據EvaluatePharma預測，全球NASH藥物的市場(chǎng)規模將在2025年將達到400億美元，目前雖有默沙東、輝瑞、禮來(lái)等眾多藥企入局，但均為取得相應成果，屬即將爆發(fā)的藍海市場(chǎng)。

西格列他鈉作為首個(gè)非TZD結構的PPAR全激動(dòng)劑，在拿下2型糖尿病后，亦有望成為NASH領(lǐng)域的下一個(gè)重磅潛力新藥。