丁香園

ecoliDH52013-02-28

非小細胞肺癌

(NSCLC)

是所有癌癥里基因組特征最為多樣也最為混雜的一種癌癥類(lèi)型,這既為預防及治療策略帶來(lái)了巨大挑戰,也為探索患者腫瘤異質(zhì)性帶來(lái)了諸多良機。盡管依據生物分子標記物而形成治療決策的方式仍處于早期階段,但是,對于晚期

NSCLC

控制的相關(guān)模式已經(jīng)受到了新藥類(lèi)型的影響而發(fā)生改變。其中一個(gè)原理驗證實(shí)證即為由酪氨酸激酶活化的功能獲得性表皮生長(cháng)因子受體

(EGFR)

突變鑒定,另外,

ALKTKI

藥物

crizotinib

也是一類(lèi)有效地預測性生物標記物。

crizotinib

也同時(shí)是一種由

FDA

批準進(jìn)行伴隨診斷測試的藥物,用于腫瘤攜帶有

ALK

基因重排的罕見(jiàn)

(2%

至

7%)NSCLC

患者亞群篩選。

基于

DNA

的高通量基因組技術(shù)極大地加快了個(gè)體化抗癌藥物的衍化過(guò)程。新一代測序技術(shù)

(NGS)

摒棄了必須依賴(lài)電泳膠或引物作為篩分介質(zhì),也無(wú)需預知基因組序列的相關(guān)信息。此類(lèi)高通量技術(shù)提高了核酸

(DNA

及

RNA)

測序速度,并降低了誤差及單堿基測序成本。它的臨床早期應用為癌癥患者個(gè)體提供了快速而又廣泛的分子學(xué)注解,為篩選出具有效應性且

或新型藥物靶點(diǎn)及治療方法,以及對潛在的致病機制進(jìn)行描述提供了便利。將靶向治療與對應的特異基因畸變進(jìn)行匹配是個(gè)體化抗癌治療中的重要一步,因此有望最終改善患者預后。

臨床實(shí)踐業(yè)已證明,基于單基因的相關(guān)生物標記物可成功指導

NSCLC

分子靶向藥物的選擇。

EGFRTKI

藥物厄洛替尼與吉非替尼為首類(lèi)分子靶向藥物,二者于

2004

年獲批用于晚期

NSCLC

治療。盡管此類(lèi)藥物最初被批準用于未經(jīng)篩選的

NSCLC

患者,但其后證明,由酪氨酸激酶活化的功能獲得性

EGFR

突變?yōu)?/p>

EGFRTKI

藥物有效性的最佳預測因素。近期基因分型相關(guān)研究表明,腺癌與鱗狀細胞癌存在不同的基因異常,這為針對特定分子亞型患者進(jìn)行的新型分子靶向治療及以生物標記物為依托的治療策略提供了契機。目前,可從歸檔的數片甲醛固定石蠟包埋

(FFPE)

玻片樣本提取的腫瘤細胞中,獲取納克級的基因組

DNA

即可完成

EGFR

突變檢測,實(shí)驗室的周轉時(shí)間為

5

至

10

天。過(guò)去數年間,此類(lèi)基因檢測相關(guān)檢驗規則的建立、分析驗證以及臨床驗證也均取得了顯著(zhù)提高。

盡管分子靶向藥物的里程碑式研究多數集中于單個(gè)或較小數量的基因突變,但目前對建立起可供臨床應用的方法相關(guān)需求日益增加,這些方法可同時(shí)確定多種目標基因突變或表達狀態(tài),完成過(guò)程僅需較小的腫瘤樣本。

Sequenom

及

SNaPShot

平臺,均可通過(guò)多重

PCR

從

FFPE

腫瘤樣本基因組

DNA

中鑒別肺癌中潛在的效應型分子靶點(diǎn)。此類(lèi)檢驗正在癌癥研究界獲得廣泛應用,并在臨床應用方面顯示出巨大潛力。需要注意的是,此類(lèi)多重基因組檢測僅可檢測到某些已知熱點(diǎn)突變與原癌基因,且無(wú)法發(fā)現新的或其他藥物靶點(diǎn)。

NGS

技術(shù)可以快速實(shí)現全基因組

DNA

、

mRNA

、轉錄因子部位、

miRNA

、染色質(zhì)結構以及

DNA

甲基化類(lèi)型的鑒定。此類(lèi)技術(shù)有數種測序平臺,可分別用于全基因組、全外顯子組、全轉錄組

(RNA

測序

以及全表觀(guān)基因組分析,它們通過(guò)

“

并行合成測序法,利用可逆的終止子核苷酸實(shí)現了對整合堿基的添加及探測

”

而無(wú)需電泳膠及預先了解基因組序列信息。有數種新型

NGS

平臺正處于研發(fā)階段,如

IllumimaHiSeq2500

及

IonTorrentProton

此類(lèi)平臺可在

1

天時(shí)間內完成人類(lèi)基因組測序,這將進(jìn)一步推動(dòng)癌癥基因組學(xué)在臨床方面的應用。目前,

NGS

技術(shù)正在臨床領(lǐng)域得到快速應用,涉及了幾乎所有腫瘤類(lèi)型。作為一種研究工具,

NGS

技術(shù)可用于探知腫瘤分子學(xué)機制、發(fā)現新藥物靶點(diǎn)以及篩選臨床試驗候選患者等。目前,約需

1

周時(shí)間即可拿到測序結果,如果要進(jìn)行數據分析,則至少需要

2

周時(shí)間,試劑費用約

3,500

美元至

5,000

美元。對

NGS

而言,一個(gè)主要挑戰是所獲取數據的完整性,并且需要穩健的生物信息學(xué)工具,以全面地對諸多同時(shí)獲取的各個(gè)基因組異常相關(guān)功能性影響做出深入分析。在

NSCLC

中,除了已知熱點(diǎn)原癌基因突變或基因重排外,通過(guò)

NGS

技術(shù)還可檢測到之前在其他癌癥類(lèi)型中見(jiàn)到的基因異常,并可在不清楚相關(guān)生物學(xué)功能的情況下,發(fā)現諸多新的基因異常。目前已有一種基于通路的綜合性系統,可通過(guò)生物途徑解讀已知及新型癌癥標記相關(guān)數據。在理想情況下,需要通過(guò)前瞻性、多生物標記物同步進(jìn)行的治療性臨床試驗,對個(gè)體化癌癥治療晚期

NSCLC

患者的臨床可能性及療效進(jìn)行評價(jià)。

將最先進(jìn)的癌癥基因組學(xué)轉換為常規臨床應用,需要新的轉換研究平臺,以篩選、驗證臨床相關(guān)藥物靶點(diǎn)及相關(guān)生物標記物檢驗。同時(shí)必須便于從業(yè)醫師廣泛應用,適用于小樣本腫瘤活檢,患者經(jīng)濟負擔合理,檢測信息回傳至治療醫師的周轉時(shí)間必須較短,最長(cháng)時(shí)間一般為

2

周?；颊咧委熌Ｊ街谐霈F的此類(lèi)潛在變化已經(jīng)引發(fā)了諸多新挑戰。首先,最近的發(fā)現深化了患者腫瘤異質(zhì)性,尤其是由原發(fā)性腫瘤至轉移病灶過(guò)程中出現的體細胞突變,以及在分子靶向藥物對不同腫瘤部位進(jìn)行治療時(shí),對腫瘤的混合療效的復雜性。第二,目前,癌癥基因組在病程中出現的動(dòng)態(tài)變化被認為是另外一種挑戰,這是因為,在病情進(jìn)展或對治療應答時(shí),腫瘤基因偽裝可能會(huì )進(jìn)行持續的變化。第三,對于所有基因及基因組檢測,其關(guān)鍵點(diǎn)都是腫瘤組織的定量及定性。因此,需要對監管系統進(jìn)行改善。第四,盡管全基因組測序在個(gè)體化癌癥治療中具有前所未有的潛力,但當前的挑戰是,如何對巨量的基因組數據進(jìn)行分析,以找到相關(guān)藥物靶點(diǎn)及藥物基因組學(xué)變異體。最后,

NSCLC

基因分型及基因組檢測的臨床應用需要醫療專(zhuān)業(yè)人員及

NSCLC

患者間的跨學(xué)科協(xié)作。

總而言之,利用現代分子學(xué)技術(shù),檢測

NSCLC

主要為肺腺癌

中出現的由酪氨酸激酶活化的功能獲得性

EGFR

突變及

ALK

基因重排的方式,已在篩選不同

NSCLC

患者亞群進(jìn)行一線(xiàn)治療的常規臨床實(shí)踐中得到了應用,并自

2009

年及

2011

年起,分別在

EGFRTKI

適用患者篩選及

ALKTKI

適用患者篩選方面得到了應用。針對少數

(<5%)NSCLC

患者亞群的多項其他分子靶向治療方法也正處于研發(fā)過(guò)程中。與之同步進(jìn)行的預測性生物標記物相關(guān)的研發(fā)與驗證工作,也正被整合入此類(lèi)藥物的早期臨床試驗之中。藥物研發(fā)過(guò)程及臨床治療方面出現的這種新模式變化已經(jīng)為我們帶來(lái)了新的希望,也為抗擊肺癌戰線(xiàn)的所有利益攸關(guān)方同時(shí)帶來(lái)了諸多契機和諸多挑戰。在研究領(lǐng)域目前正通過(guò)數種多重基因分型平臺,考察效應型熱點(diǎn)原癌基因的突變或基因擴增

重排情況,得到了積極的結果,并在廣泛的臨床腫瘤學(xué)實(shí)踐應用中得到擴展應用。然而,仍需要通過(guò)嚴格的前瞻性臨床評價(jià)方式,對通過(guò)基因分型途徑改善

NSCLC

患者臨床預后方面進(jìn)行驗證。相關(guān)技術(shù)仍在繼續發(fā)展,通過(guò)具有擴展性的多重

NGS

技術(shù),可實(shí)現對

NSCLC

個(gè)體患者腫瘤進(jìn)行綜合性的全基因組分子注釋,這種方式在推動(dòng)個(gè)體化癌癥治療方面前景廣闊,可令相關(guān)治療達到兼具療效最大化及毒性最低化的目的。在癌癥基因組中的發(fā)現向提高臨床治療方面的轉化過(guò)程中,最大的挑戰是從癌癥患者個(gè)體特征隨時(shí)間衍化的角度,對基因組畸變的生物相關(guān)性進(jìn)行理解。盡管前途坎坷,但通過(guò)近期在基因組技術(shù)領(lǐng)域和藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)展,及由此洶涌而至的基因組信息和各種新型藥物,則令以分子為基礎的個(gè)體化肺癌治療不再僅是一個(gè)夢(mèng)想。

譯者按：

該文由美國

加利福尼亞

大學(xué)戴維斯分校的李天虹

(TianhongLi)

博士等人撰寫(xiě),發(fā)表于

2013

年

2

月

11

日在線(xiàn)出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》

(JournalofClinicalOncology)

上,

2013

年為

JCO

雜志創(chuàng )刊

30

周年,該期雜志為非小細胞肺癌專(zhuān)輯,本譯文對原文進(jìn)行了部分編譯。李天虹

現為美國

加利福尼亞

大學(xué)戴維斯分校

腫瘤

內科醫生、腫瘤中心

Ⅰ

期臨床實(shí)驗室主任

、乳腺癌研究室主任,

旅美

華人血液和腫瘤專(zhuān)科醫師學(xué)會(huì )

CAHON

組織委員會(huì )主席。當前科研主攻方向包括抗表皮生長(cháng)因子受體制劑在非小細胞肺癌治療中的優(yōu)化應用以及肺癌、乳腺癌新靶向藥物和個(gè)體化治療方案的開(kāi)發(fā)。