疑難胃病，不能單獨治胃，或許和肝，腎有關(guān)，古人云：腎為胃之官
關(guān)鍵詞：胃病
美國FDA于1992年設立了加速批準（accelerated approvals，AA）程序，允許一個(gè)新藥根據替代終點(diǎn)“附條件”批準上市，以滿(mǎn)足一些重要疾病的臨床治療需求。但是，新藥上市后需在確證性臨床試驗中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉為完成批準（full approval），否則就有“撤回”上市資格的可能。
根據官網(wǎng)的公開(kāi)資料，2021年FDA共撤回了7個(gè)腫瘤AA適應癥，涉及6個(gè)產(chǎn)品，它們都經(jīng)歷了怎樣的坎坷？本期先盤(pán)點(diǎn)其中3個(gè)適應癥！
可瑞達（帕博利珠單抗）
AA適應癥：含鉑化療期間或之后出現疾病進(jìn)展的轉移性小細胞肺癌（SCLC），且既往至少接受過(guò)一種其他治療方案（即三線(xiàn)方案）。
AA批準時(shí)間：2019年6月17日
AA基于的證據：根據KETNOTE-158研究隊列G以及KEYNOTE-028研究隊列C1，共有83名SCLC患者接受有效性評估，ORR為19%，完全緩解率為2%。94%的患者治療應答持續≥6個(gè)月，63%的患者治療應答持續≥12個(gè)月，56%的患者治療應答持續≥18個(gè)月。
撤回時(shí)間：2021年3月30日
撤回過(guò)程：KETNOTE-604研究旨在比較晚期SCLC一線(xiàn)使用帕博利珠單抗+EP方案和安慰劑+EP方案的療效，結果顯示帕博利珠單抗組可顯著(zhù)延長(cháng)PFS（HR=0.75，P=0.0023），但OS未達到統計學(xué)意義（HR=0.80，P=0.0164）。經(jīng)過(guò)與FDA的協(xié)商，Merck公司于2021年3月1日主動(dòng)撤回了該適應癥。
背景資料補充：IMpower133研究顯示，與標準化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療能帶來(lái)2個(gè)月的OS改善。CASPIAN研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療能帶來(lái)2.7個(gè)月的OS改善。FDA分別于2019年3月和2020年3月批準了阿替利珠單抗和度伐力尤單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期SCLC的適應癥。晚期SCLC的治療格局已發(fā)生變化。
泰圣奇（阿替利珠單抗）
AA適應癥：聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽(yáng)性、不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）
AA獲批時(shí)間：2019年3月8日
AA基于的證據：IMpassion130研究納入了既往未經(jīng)治療的、不可切除的晚期或轉移性TNBC患者。分層分析顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS（7.4個(gè)月）優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組（4.8個(gè)月），分層HR為0.60（P＜0.0001）；ORR分別為53%和33%。
AA撤回時(shí)間：2021年10月6日
撤回過(guò)程：2019年11月，IMpassion130研究的更新數據在Lancet Oncol雜志上發(fā)表。探索性OS分析結果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中，阿替利珠單抗組的中位OS為25.0個(gè)月，安慰劑組為18.0個(gè)月，分層HR為0.71。由于這只是預先指定的統計學(xué)分層分析，所以這一陽(yáng)性結果不能作為確證性依據。
確證性試驗IMpassion131結果于2021年7月正式發(fā)表在A(yíng)nn Oncol雜志。在PD-L1陽(yáng)性TNBC患者中，阿替利珠單抗組的中位PFS為6.0個(gè)月，安慰劑組為5.7個(gè)月，HR=0.82（P=0.20）。阿替利珠單抗組和安慰劑組的ORR分別為63%和55%，DOR分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，OS分別為22.1個(gè)月和28.3個(gè)月，HR=1.11，OS兩組間無(wú)顯著(zhù)差異。
圖片來(lái)自：Ann Oncol. 2021; 32(8): 994-1004.
為何130與131研究結果存在差異，可分析討論的點(diǎn)很多。其中有一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，就是聯(lián)合使用化療藥物的不同，130研究為白蛋白紫杉醇，131研究為紫杉醇。作為聯(lián)合用藥的選擇，與白蛋白紫杉醇相比，目前并沒(méi)有證據證明紫杉醇一定存在劣勢。但是131研究的OS數據更傾向于安慰劑+紫杉醇，而不是阿替利珠單抗+紫杉醇?；?31研究的OS數據，2020年9月8日FDA發(fā)出公告，在乳腺癌的臨床實(shí)踐中，不建議用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇。
近年來(lái)，ADC、AKT抑制劑、AR抑制劑、PARP抑制劑等在TNBC的臨床試驗中顯示出令人期待的結果。以戈沙妥珠單抗（抗-TROP2 ADC）為例，ASCENT研究結果顯示，其在三線(xiàn)治療中取得了顯著(zhù)的OS獲益。這也提供給大家新的研發(fā)思路。
Pepaxto（melphalan flufenamide）
AA適應癥：聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這些患者既往至少接受過(guò)4線(xiàn)治療，至少接受1種蛋白酶體抑制劑、1種免疫調節劑、以及1種CD38單克隆抗體治療后出現疾病復發(fā)。
AA批準時(shí)間：2021年2月26日
AA基于的證據：基于多中心、單臂試驗HORIZON研究，對97名患者進(jìn)行有效性評估，ORR為23.7%，DOR為4.2個(gè)月；對157名患者進(jìn)行安全性評估，常見(jiàn)的不良反應（＞20%）為疲勞、惡心、腹瀉、發(fā)熱、呼吸道感染。常見(jiàn)的實(shí)驗室異常（≥50%）為白細胞、血小板、淋巴細胞、中性粒細胞和血紅蛋白減少，肌酐升高。
AA撤回時(shí)間：2021年10月22日
撤回過(guò)程：2021年7月28日，FDA發(fā)布用藥警告：確證性試驗OCEAN研究數據顯示，使用melphalan flufenamide與死亡風(fēng)險增加有關(guān)。由于該產(chǎn)品在OCEAN研究中對OS的不利影響，FDA要求暫停該試驗的入組，以及其他正在進(jìn)行melphalan flufenamide臨床試驗的入組。OCEAN研究中，從melphalan flufenamide獲益的患者可以繼續治療，但是他們必須被告知風(fēng)險并簽署知情同意書(shū)。
背景資料補充：從這個(gè)例子可以看到，AA獲批與撤回的時(shí)間間隔達10年。2021年8月，著(zhù)名的BMJ雜志發(fā)表一篇論文中提到，AA的確證性試驗常被推遲，超過(guò)一半在獲得AA后3年內仍在進(jìn)行。已完成的試驗中，約有40%使用了替代終點(diǎn)，包括申請AA時(shí)使用的替代終點(diǎn)。從AA到最終監管結果（不論是撤回、撤銷(xiāo)、還是完全批準），時(shí)間范圍從1.7年到11.5年，中位時(shí)間為3.9年。近些年，FDA已經(jīng)加強了對AA程序的監管。
歐狄沃（納武利尤單抗）
AA適應癥：?jiǎn)嗡幱糜诩韧邮苓^(guò)索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）。
AA獲批時(shí)間：2017年9月22日
AA基于的依據：CHECKMATE-040研究中，包含154名患者的亞組數據。結果顯示，ORR為14.3%，3例CR，19例PR。治療應答者中，91%應答持續時(shí)間≥6個(gè)月，55%應答持續時(shí)間≥12個(gè)月。
AA撤回時(shí)間：2021年7月23日
撤回過(guò)程：2019年ESMO會(huì )議上，確證性試驗CHECKMATE-459研究公布結果，未達到主要終點(diǎn)。研究共納入743例HCC患者，隨機分為納武利尤單抗組（n =371）或索拉非尼組（n= 372），隨訪(fǎng)時(shí)間至少為22.8個(gè)月，納武利尤單抗組的中位OS為16.4月，索拉非尼組為14.7月（HR=0.85，P=0.0752）。
背景資料補充：納武利尤單抗獲得AA以前，索拉非尼是新型抗腫瘤藥物中唯一有HCC一線(xiàn)適應癥的產(chǎn)品，故領(lǐng)域內對納武利尤單抗抱有很大的期望。459研究得出陰性結果后，業(yè)內的討論也非常多，例如：東西方人群HCC特征差異、是否合并肝炎病毒感染、隨訪(fǎng)時(shí)長(cháng)、后線(xiàn)治療的影響等。
圖：KEYNOTE-240研究OS結果
泰圣奇（阿替利珠單抗）
AA適應癥：含鉑化療期間或化療后出現疾病進(jìn)展，或含鉑化療的新輔助或輔助治療12個(gè)月內出現疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）。
AA獲批時(shí)間：2016年5月18日
AA基于的證據：IMvigor 210研究，是一項單臂、多中心、II期臨床研究，包含2個(gè)隊列。隊列2共納入310名鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的晚期UC患者，用于評價(jià)阿替利珠單抗的療效。結果顯示ORR為15%，DOR未達到。46名治療應答者中，37名應答持續時(shí)間≥6個(gè)月，6名≥12個(gè)月；PD-L1陽(yáng)性者的ORR（26.0%）高于陰性者（9.5%）。
AA撤回時(shí)間：2021年4月13日
撤回過(guò)程：2017年12月18日，確證性試驗IMvigor 211研究結果發(fā)表在Lancet雜志上，入組931例鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的晚期UC患者，其中PD-L1≥5%有234例，對這部分患者進(jìn)行有效性分析。結果顯示，阿替利珠單抗組和化療組患者的中位OS分別為11.1個(gè)月和10.6個(gè)月（P=0.41），差異無(wú)統計學(xué)意義，兩組ORR相似（23%和22%）。2021年3月8日，羅氏公司宣布撤回阿替利珠單抗晚期UC的二線(xiàn)適應癥。
圖片來(lái)自：Lancet. 2018; 391(10122): 748-757.
背景資料補充：阿維魯單抗的JAVELIN Bladder 100研究達到主要終點(diǎn)，2020年6月被FDA批準用于一線(xiàn)含鉑化療后疾病未進(jìn)展的局部晚期或轉移性UC的維持治療。帕博利珠單抗的KEYNOTE-361研究（晚期UC一線(xiàn)治療）雖然未達到主要終點(diǎn)，但考慮到部分患者不適合鉑類(lèi)化療，FDA于2021年9月1日正式批準其用于鉑類(lèi)不耐受者的一線(xiàn)治療。阿替利珠單抗也獲批用于順鉑不耐受的晚期UC一線(xiàn)治療。晚期UC的治療格局已經(jīng)發(fā)生變化。
英飛凡（度伐利尤單抗）
AA適應癥：含鉑化療期間或化療后出現疾病進(jìn)展，或含鉑化療的新輔助或輔助治療12個(gè)月內出現疾病進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）。
AA獲批時(shí)間：2017年5月1日
AA基于的證據：一項包含182名含鉑化療后進(jìn)展的局部晚期或轉移性移行細胞癌患者的單臂試驗，ORR為17.0%，DOR未達到，PD-L1高表達者的ORR為26.3%，PD-L1低表達或陰性者的ORR為4.1%。
AA撤回時(shí)間：2021年2月19日
撤回過(guò)程：確證性試驗DANUBE研究結果于2020年12月發(fā)表在Lancet Oncol雜志上，共納入1032名患者，隨機分為3組：度伐利尤單抗單藥組，度伐利尤單抗+tremelimumab組，化療組。中位隨訪(fǎng)期41.2個(gè)月，PD-L1高表達患者中，度伐利尤單抗單藥組的中位OS為14.4個(gè)月，化療組為12.1個(gè)月（HR=0.89，P=0.30）。ITT人群中，度伐利尤單抗+tremelimumab組的中位OS為15.1個(gè)月，化療組為12.1個(gè)月（HR=0.80，P=0.075），也未達到終點(diǎn)。
度伐利尤單抗單藥組和化療組的對比
度伐利尤單抗+tremelimumab組和化療組的對比. 上述兩張圖片來(lái)自：Lancet Oncol. 2020; 21(12): 1574-1588.
參考文獻
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